奥沙利铂+多西他赛方案不同给药途径治疗复发性卵巢癌的效果

李 钊，田晓娜

郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450000

卵巢癌是常见恶性肿瘤，具有发生率高、致死率高、预后差等特点，早期可通过细胞减灭术及化疗进行根治，但具有一定复发风险。复发性卵巢癌治疗难度较大，铂类药物是治疗肿瘤疾病的常用二线药物，奥沙利铂+多西他赛治疗复发性卵巢癌是临床常用有效方式［1］。本研究选取样本医院复发性卵巢癌患者，从肿瘤控制效果、免疫功能方面分析奥沙利铂不同给药途径的价值，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月—2019年6月郑州大学附属郑州中心医院收治的105例复发性卵巢癌患者作为研究对象，均采用DO方案（奥沙利铂+多西他赛）治疗，根据不同给药途径分为A 组（n=53）、B 组（n=52）。纳入标准：经病理学检查确诊为卵巢癌；既往治疗有效后再次复发，且距上次治疗时间＞1年；预后生存期＞3个月；患者家属知情本研究并签署同意书。排除标准：营养状况不耐受化疗冲击；合并自身免疫性疾病；化疗被迫中断；肝肾功能障碍；合并其他恶性肿瘤；临床资料缺失，依从性低下。A组年龄49～66 岁，平均年龄（57.63±4.02）岁；婚姻状况：39 例已婚，14 例未婚（含离婚、丧偶）；病理分型：黏液性囊腺癌15例，浆液性囊腺癌27例，混合性上皮癌11例；分化程度：20例中分化，33例低分化；肿瘤直径4.5～12.0 cm，平均肿瘤直径（8.02±0.33）cm；48 例绝经；FIGO 分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期19 例；体质量指数18.5～26.1 kg/m2，平均体质量指数（22.29±1.34）kg/m2。B 组年龄48～68 岁，平均年龄（58.19±4.21）岁；婚姻状况：34例已婚，18例未婚（含离婚、丧偶）；病理分型：黏液性囊腺癌16例，浆液性囊腺癌26 例，混合性上皮癌10 例；分化程度：25 例中分化，27 例低分化；肿瘤直径4.0～12.5 cm，平均肿瘤直径（7.89±0.42）cm；50 例绝经；FIGO 分期：Ⅲ期35 例，Ⅳ期17 例。两组患者基线资料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

两组患者均给予多西他赛（北京协和药厂，国药准字H20093734），静滴80 mg/m2。（1）A组给予奥沙利铂（海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20143024）：腹腔穿刺引流积液，采用珠海和佳医疗设备有限公司的热灌注治疗仪将1 500 mL 氯化钠溶液经腹腔循环加热至45 ℃，给予120 mg/m2奥沙利铂，夹闭引流管，每30 min 更换体位1 次，持续8 h，每2 d治疗1次。（2）B组给予奥沙利铂，静滴，120 mg/m2。两组患者每个疗程均为21 d，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标

（1）评估两组患者治疗效果。实体瘤诊断疗效标准：完全缓解（CR）：病灶完全消失，持续时间≥4 周；部分缓解（PR）：病灶最大径之和缩小≥30%但病灶未完全消失，持续时间≥4 周；疾病稳定（SD）：病灶最大径之和减少＜30%或增加＜20%，持续时间≥4 周；疾病进展（PD）：病灶最大径之和增加≥20%，持续时间≥4 周。疾病缓解率为CR、PR 之和，疾病控制率CR、PR、SD 之和。（2）比较两组患者治疗前后免疫功能及肿瘤标志物。空腹状态下，采集3 mL 静脉血，以2 500 r/min 速度离心15 min，取上清液，以酶联免疫法检测血清骨桥蛋白（OPN）、糖类抗原125（CA125）、甲胎蛋白（AFP），以化学发光法测定人附睾蛋白（HE4）；以艾森生物的流式细胞仪检测T 淋巴细胞亚群，统计CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。试剂盒购自上海晶抗生物工程有限公司，完全参照试剂盒说明书操作。（3）比较两组患者治疗前后生活质量。应用卡氏功能状态评分标准（KPS）评价，总分100分，当总分＞80 分说明生活自理；总分50～80 分为生活半自理，总分＜50分为生活需要他人帮助。（4）统计不良反应发生情况。（5）统计1年生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果情况

A 组疾病缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者疾病控制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果情况 例（%）

2.2 两组患者治疗前后免疫功能情况

治疗后两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，且A 组较B 组高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后免疫功能情况（±s）

表2 两组患者治疗前后免疫功能情况（±s）

a表示与同组治疗前比较，P＜0.05。

组别A组（n=53）B组（n=52）t值P值CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治疗前46.76±4.15 47.22±4.03 0.576 0.566治疗后55.62±4.38a 51.46±4.45a 4.828＜0.001 t值 P值10.690 ＜0.001 5.093 ＜0.001治疗前28.62±2.16 28.39±2.31 0.527 0.599治疗后34.84±3.38a 31.59±2.94a 5.253＜0.001 t值 P值11.290 ＜0.001 6.172 ＜0.001治疗前0.84±0.23 0.89±0.20 1.188 0.234治疗后1.26±0.31a 1.04±0.25a 3.998＜0.001 t值 P值7.921 ＜0.001 3.378 ＜0.001

2.3 两组患者治疗前后肿瘤标志物情况

治疗后两组患者血清OPN、CA125、HE4、AFP 水平均低于治疗前，且A 组低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物情况（±s）

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物情况（±s）

a表示与同组治疗前比较，P＜0.05。

组别A组（n=53）B组（n=52）t值P值OPN（ng/mL）治疗前67.24±5.53 66.48±5.28 0.720 0.473治疗后24.39±3.42a 37.94±4.18a 18.195＜0.001 t值P值47.977 ＜0.001 30.561 ＜0.001 CA125（U/mL）治疗前127.34±10.69 125.84±11.21 0.702 0.484治疗后42.16±4.69a 62.55±5.27a 20.953＜0.001 t值P值53.122 ＜0.001 16.130 ＜0.001 HE4（pmol/L）治疗前254.96±72.21 253.88±73.45 0.076 0.940治疗后56.65±6.68a 70.74±9.26a 8.955＜0.001 t值P值19.908 ＜0.001 17.840 ＜0.001 AFP（μg/L）治疗前811.45±70.32 809.87±72.46 0.113 0.910治疗后301.15±40.42a 544.12±45.56a 28.921＜0.001 t值P值45.803 ＜0.001 22.389 ＜0.001

2.4 两组患者治疗前后生活质量情况

治疗后，两组患者KPS评分均高于治疗前，且A组高于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后生活质量情况（±s）分

表4 两组患者治疗前后生活质量情况（±s）分

组别A组（n=53）B组（n=52）t值P值治疗前50.52±4.48 51.13±3.96 0.738 0.462治疗后56.62±5.36 53.38±4.49 3.545 0.001 t值6.357 2.710 P值＜0.001 0.008

2.5 两组患者不良反应发生情况

治疗期间A 组出现神经毒性症状1 例，消化道症状2例，血液毒性症状3例；B组出现神经毒性症状1例，消化道症状5 例，血液毒性症状1 例。A 组不良反应发生率［11.32%（6/53）］与B 组［13.46%（7/52）］比较，差异无统计学意义（χ2=0.111，P＞0.05）。

2.6 两组患者远期生存情况

治疗后1 年，A 组存活26 例，B 组存活15 例。A 组1年生存率［49.06%（26/53）］高于B 组［28.85%（15/52）］，差异有统计学意义（χ2=4.505，P＜0.05）。

3 讨论

卵巢癌经细胞足量化疗及细胞歼灭技术治疗后完全缓解，但停药后再次出现新肿块、血清肿瘤标志物水平升高情况时，考虑为复发性卵巢癌。复发性卵巢癌具有治疗难度大、治愈率低等特点，临床治疗以改善患者生存质量、延长生存期为主［2］。DO 方案是治疗复发性卵巢癌的常用方式，其中多西他赛可增强微管蛋白聚合作用，抑制肿瘤细胞微管解聚，以起到抗肿瘤作用；奥沙利铂是常用二线化疗药物，可抑制肿瘤细胞DNA复制，提高抗肿瘤活性，抗肿瘤效果明显［3-4］。目前奥沙利铂治疗复发性卵巢癌的效果得到临床认可，其争议在于不同用药途径对远期生存率是否存在影响。

静脉滴注是既往奥沙利铂治疗的常用给药方式，但有研究显示，肿瘤细胞具有热不耐受性，奥沙利铂通过热灌注循环加热，有助于破坏肿瘤细胞稳定性，对化疗药物渗透吸收有积极作用［5］。本研究结果显示，A 组疾病缓解率、KPS评分、远期生存率较B组高，表明奥沙利铂通过腹腔热灌注治疗有助于提高肿瘤控制效果及远期生存率，改善生活质量。究其原因在于，奥沙利铂通过腹腔热灌注可提高局部药物浓度，有助于增强杀灭肿瘤细胞的能力，促进药物吸收，增强肿瘤控制效果。血清OPN、CA125是卵巢癌病情程度相关的重要血清标志物，其中OPN在分化程度低、分期晚的肿瘤组织中呈高水平表达［6］；HE4主要分布于人附睾上皮细胞，在正常卵巢组织不表达，现有研究证实，50%卵巢透明细胞癌及93%浆液性上皮性卵巢癌中HE4 呈过量表达［7-8］。有学者采用酶联免疫吸附法测定卵巢癌血清HE4 发现，其诊断灵敏度及特异度均超过90%，被认定为最有用的卵巢标志物［9］。AFP是由胎儿肝细胞合成的糖蛋白，在卵巢癌、肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤血清中均可检出［10-11］。AFP水平与卵巢癌疾病严重程度呈显著正相关，下调其水平有望卵巢癌有效治疗靶点。CA125在卵巢癌细胞中含量最高，在卵巢癌晚期具有较高敏感性，但由于卵巢良性肿瘤及子宫内膜异位症、肺癌、炎症及任何刺激到腹膜的损伤均可导致CA125升高，诊断准确度有限。本研究结果发现，治疗后A组血清肿瘤标志物水平均低于B组，究其原因在于，卵巢癌病灶位于腹盆腔内，若采取静脉滴注，药物达到腹盆腔时血药浓度大大减少，无法有效控制肿瘤细胞扩散，而腹腔热灌注给药可直接达到病灶，作用于腹盆腔表面，提高局部血药浓度，延长作用时间。

免疫功能与肿瘤患者预后、抗肿瘤能力关系密切，在抗肿瘤免疫应答中最重要的为细胞免疫，其中T淋巴细胞对机体抗肿瘤能力有直接影响。卵巢癌发生后，可释放可溶性肿瘤免疫抑制因子，诱导产生CD8亚群，激活抑制细胞活性，阻碍CD4亚群形成及成熟，故不可避免出现T淋巴细胞亚群状态现象。CD4亚群细胞数量减少可降低细胞T细胞核自然杀伤细胞的杀瘤作用，升高则可抑制宿主免疫反应，削弱消除癌细胞能力，导致恶性肿瘤持续生长。本研究中治疗后A 组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于B组，提示腹腔热灌注有助于增强机体免疫功能。统计两组患者不良反应发现，A 组不良反应稍低于B 组，可能原因为，本研究所用奥沙利铂为细胞周期性非特异性药物，腹腔给药后可降低血浆药物浓度，减轻药物不良反应，不经外周血液循环给药，可减少外周药物残留，大大降低全身不良反应，提高患者药物耐受性。但组间比较并无显著差异，考虑与样本量过小有关。

综上所述，相比于DO方案静脉滴注，DO方案腹腔热灌注方式用于复发性卵巢癌患者，可提高肿瘤控制效果，增强机体免疫功能，提高远期生存率，改善生存质量。但本研究属单中心、小样本研究，日后需多中心、多渠道选取样本，扩大样本量，进行更为深入研究证实。