异甘草酸镁预防胃癌化疗药物致肝损伤的效果及对其药物成本—效果分析

王坤玲 李昕璐 宋来新 万 敏

1 湖北省武汉市东西湖区人民医院药剂科 430041; 2 江汉大学医学院

胃癌具有发病率高、死亡率高的特点,其在我国肿瘤死亡率中居第二位。临床多以化疗为主,可通过有效遏制肿瘤细胞繁殖,延缓疾病进展。但因化疗药物主要经肝脏代谢,长期治疗易对肝脏组织造成损伤,增加药物性肝损伤(DILI)发生风险,加重患者病情,影响最终化疗效果[1]。文献报道[2],预防性使用保肝药物可有效降低DILI发生率。复方甘草酸单铵S是一种调节肝脏固醇代谢酶类复方制剂,多烯磷脂酰胆碱属于稳定肝细胞膜类巩固药,异甘草酸镁则是一类甘草酸类抗炎护肝药,这3类药物机制各有不同,故在肝损伤预防方面效果不尽相同,而治疗费用也有所差异[3]。基于此,本研究将通过预防性使用复方甘草酸单铵S、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁和未预防性使用保肝药进行预防效果及成本—效果分析,以期为临床提供合理的用药指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经医院伦理委员会批准,回顾性收集我院2020年2月—2022年3月期间就诊的124例胃癌化疗后药物性肝损伤(DILI)住院患者的病历。纳入标准:(1)符合胃癌的诊断标准[4],且经化疗后伴有药物性肝损伤[5];(2)用药后发生肝功能异常时间在3个月以下;(3)均为首次发病;(4)化疗前肝功能正常。排除标准:(1)对本研究所用药物过敏;(2)伴有病毒性、酒精性肝炎;(3)合并严重全身感染;(4)临床资料不全。按照治疗方法的不同将其分为A组、B组、C组和D组,每组31例。A组男15例,女16例;年龄39～57岁,平均年龄(48.27±5.32)岁;体质量指数(BMI)20～22;平均BMI 21.34±0.16;合并症:糖尿病15例,高血压16例,心血管疾病5例。B组男14例,女17例;年龄38～58岁,平均年龄(48.36±5.27)岁;BMI 20～22;平均BMI 21.41±0.14;合并症:糖尿病16例,高血压14例,心血管疾病7例。C组男16例,女15例;年龄37～58岁,平均年龄(48.42±5.24)岁;BMI 20～22;平均BMI 21.37±0.20;合并症:糖尿病17例,高血压13例,心血管疾病6例。D组男13例,女18例;年龄38～59岁,平均年龄(48.52±5.16)岁;BMI 20～22;平均BMI 21.431±0.16;合并症:糖尿病15例,高血压18例,心血管疾病6例。4组患者上述资料对比无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 A组预防性使用异甘草酸镁(正大天晴药业,国药准字H20051942,规格10ml∶50mg,单价30.56元)治疗,化疗第1天,将其与250ml 5%葡萄糖溶液稀释后行静脉滴注,1次/d,100mg/次。B组预防性使用复方甘草酸单铵S(海南卫康制药,国药准字H20050625,规格80mg/支,单价17.56元)治疗,1次/d,160mg/次,其余同A组。C组预防性使用多烯磷脂酰胆碱(成都天台山制药 ,国药准字H20057684,规格5ml∶232.5mg,单价19.18元)治疗,1次/d,465mg/次,其余同A组。D组未预防性使用保肝药。化疗前未预防性进行保肝用药,待化疗过程中出现DILI再根据患者病情进行保肝药物治疗。4组均持续治疗7d。

1.3 观察指标 (1)预防效果[6]:治疗7d后,DILI程度为0度,没有必要推迟化疗周期或减少化疗药物量为显效;DILI程度为Ⅰ度,化疗周期、药物无须推迟、减量为有效;DILI程度≥Ⅱ度,需延迟化疗周期或减少化疗药物用量为无效。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。(2)人均成本测算:治疗结束7d后,收集并统计4组住院患者药品费用、化验费用、住院费用。药品费用:预防性保肝药物及化疗间DILI患者添加的其他保肝药物费用(A、B、C组);或在化疗期间未预防性使用保肝药物的情况下出现DILI而使用的治疗性保肝药物成本(D组)。化验费用:化疗期间进行的血常规、尿便常规、肝肾功能、心电图等基础检查费用。住院费用:床位、护理、诊疗费用。(3)成本—效果分析:成本—效果比(C/E)是由成本效益比表示的效应所需的净成本,主要反映成本与效果的最佳结合位点,其通常用C/E和增量成本—效果比(ΔC/ΔE)表示:C/E比:1个单位治疗效果的成本所需,C/E越小表示成本越少,但不一定最具优势。ΔC/ΔE:成本增加与效果增加不成正比时,以最低成本药物为参照,计算增加1个疗效单位的额外增加成本,值越低表示每单位效果增加后的花费越少,则表明方案具有优势。ΔC/ΔE=(C其他-C参照)/(E其他-E参照)。

2 结果

2.1 预防效果 A组总有效率高于B组、C组、D组(P<0.05),见表1。

表1 4组预防效果对比[n(%)]

2.2 人均成本测算 A组总费用高于B组、C组,低于D组(P<0.05),见表2。

表2 4组人均成本测算对比元)

2.3 成本—效果分析 A组C/E低于B组、C组、D组;结合最小成本,使用成本—效果分析法分析,A组ΔC/ΔE高于C组、D组,可见A组更经济,见表3。

表3 4组成本—效果分析对比

3 讨论

随着饮食结构的不断改变,胃癌发病率、死亡率逐渐呈上升趋势。化疗仍是目前治疗胃癌的主要手段,但肝脏是药物聚集、代谢产物的重要器官,化疗期间长期对其肝脏进行作用,易增加肝脏毒性,致使患者在化疗过程中产生DILI等不良反应,延长化疗时间,延缓康复进程[7]。鉴于化疗药物的肝毒性,临床常采用药物进行预防性护肝治疗。复方甘草酸单、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁是临床常用保肝治疗方案,其3种药物在肺癌、慢性乙型肝炎等疾病中均具有良好的保肝效果,但因其药理机制各不相同,故预防效果及药物成本存在一定差异,而目前关于其对预防胃癌化疗药物所致的DILI的疗效及成本效果分析报道较少[8]。对此,本文中根据成本—效果法分析复方甘草酸单、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁和未预防性使用保肝药的效果研究值得探讨。

本文结果显示,在预防效果中,A、B、C组总有效率较高,且以A组预防效果最为明显,而D组总有效率最低,提示异甘草酸镁具有良好的DILI预防效果。可能的原因是:复方甘草酸单铵S含有的18-β甘草酸单铵具有明显的肝细胞保护作用,其经静脉滴注后可通过与类固醇激素相结合以抑制肥大细胞释放组胺,继而减轻肝损伤。多烯磷脂酰胆碱是一种具有与内源性磷脂化学结构一致的细胞膜修复类护肝药,其广泛适用于各种肝病,经静脉滴注进入肝脏后主要通过完整的分子形式与生物膜相结合,以对其受损肝细胞膜进行修复[9]。但上述两种药物与体内代谢较为缓慢,长期应用易大量蓄积于体内造成其他靶器官受损,致使不良反应增加,影响最终疗效[10]。未预防性使用保肝药则因其未进行预见性防护,故DILI预防效果不佳。而异甘草酸镁作为第四代甘草酸制剂,其由α异构体和镁离子结合而成的18α-GL立体异构体镁盐具有其他药物无可比拟的抗炎及减毒、增效作用,其起效迅速,半衰期长,不仅可有效增强肝脏抗毒性,促进肝细胞稳定,还可减少化疗药物在患者体内蓄积,保护肝细胞膜免受侵袭损伤[11]。故异甘草酸镁预防效果最好。同时本研究药物成本的结果中显示,D组成本最高,A、B、C组成本相当,但A组相对较高,提示异甘草酸镁会增加医疗费用。其原因可能是:异甘草酸镁药物单价较高,故增加整体药品费用,但因其预防效果明显,并未增加其他相关治疗费用,故住院费用、总费用未出现大幅度增加。此外本研究结果显示,A组C/E低于B、C、D组,ΔC/ΔE高于C、D组,提示异甘草酸镁具有良好的经济效应。其原因可能与预防总有效率高,单个疗效单位的额外增加成本较低有关,故效果增加后的医疗花费较少,成本—效果较好,药物经济效应高。这与任发燕等人[12]的研究结果相符,支持本研究结果。

综上所述,异甘草酸镁在预防胃癌化疗药物致肝损伤方面具有良好的效果,且成本—效果优于复方甘草酸单铵、多烯磷脂酰胆碱和未预防性使用保肝药,经济学优势更明显。而成本—效果的评定与药物治疗时间有关,而本研究未对患者进行后续随访,且样本量较少,并未对间接成本、隐性成本加以分析,其可能导致结果出现一定偏倚,故下一步研究将在扩大样本量、延长随访时间的基础上进行多中心研究,以进一步完善研究。