幽门螺杆菌感染与ACS药物洗脱支架植入病人长期预后的关系

高振华

幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)感染是多种疾病的重要致病因素,也是消化不良、食管运动障碍、胃食管反流病、消化性溃疡病和上消化道出血的常见原因[1]。作为动脉粥样硬化斑块进展和不稳定的诱发因素,HP感染是冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)病人胸痛的潜在发病因素[2]。尽管HP感染在动脉粥样硬化中的作用仍在争议,但有流行病学研究表明,HP血清阳性与急性冠脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)发生和动脉粥样硬化进展呈正相关[3]。随着药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES)在ACS病人中的广泛使用,接受双重抗血小板治疗的病人也越来越多,由此导致上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding,UGIB)发病率逐年增加[4]。接受双联抗血小板治疗的ACS病人HP感染率较高,由此增加了UGIB发病率。马斯特里赫特Ⅳ/佛罗伦萨共识报告指出,无消化系统症状的接受双联抗血小板治疗的HP感染ACS病人无须进行HP根除治疗[5],有症状病人是否应该接受根除治疗仍有争议,该共识中也未提及。根治性治疗需要增加药物种类和病人依从性,DES病人行HP根除对UGIB和主要不良心脏事件(major adverse cardiac events,MACE)的影响目前仍不清楚。本研究主要探讨HP感染与ACS病人DES植入后1年内采取双抗血小板治疗的长期结局间的关系,以及通过长期随访调查HP根除治疗对MACE和UGIB发生率的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究的方法,选取2016年1月1日—2018年12月31日于我院住院治疗的ACS病人286例,均接受DES植入和双联抗血小板治疗。排除13例失访病人,最终纳入273例临床资料完整的病人,其中,男93例(34.1%),女180例(65.9%)。根据碳13C-尿素呼气实验结果将病人分为HP感染组(13C-尿素呼气实验阳性,128例),HP未感染组(13C-尿素呼气实验阴性,145例);再根据是否进行根除治疗将HP感染组进一步分为HP根除疗法组(71例)和未行HP根除疗法组(57例),其中,HP根除疗法组的71例病人在治疗结束后连续4周进行13C-尿素呼气实验评估治疗效果,结果显示首选根治方案对71例病人均有效,无须挽救疗法。本研究经医院伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:双重抗血小板治疗后植入DES;住院期间接受碳13C-尿素呼气实验;无HP根除治疗史。排除标准:胃肠道出血史、胃切除史;心脏功能不全;甲状腺功能障碍;正进行抗感染治疗;1个月内使用抗生素、铋剂、质子泵抑制剂或蔗糖酸盐,伴反酸、烧心、恶心、呕吐、胃痛和腹泻等胃肠道症状。

1.3 方法

1.3.1 常规检查 所有病人于入院后第2天禁食8 h以上后进行血常规、糖化血红蛋白、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)、凝血功能、13C-尿素呼气实验和超声心动图(echocardiography,UCG)检查。

1.3.213C-尿素呼气实验13C-尿素呼气实验在早晨进行,使用HCBT-01呼气试验自动仪(深圳市中核海得威生物科技有限公司),通过测定13/12C同位素比值确定HP感染。要求受试者禁食2 h,由专门人员严格按照操作要求进行。

1.3.3 冠状动脉造影(coronary angiography,CAG) CAG诊断以数字化平板血管造影仪为检查仪器,常规消毒并开展局部麻醉,选取股动脉或桡动脉为穿刺位置,将JR 4.0和JR 3.5 导管插入左右两侧,370 mg/mL 碘海醇作造影剂,开展左右冠状动脉及左室造影检查,测量病变区域的数值并对病变情况进行记录[6]。

1.3.4 经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI) 根据病情、病变本身特点选用相关药物、器械材料以及手术技术、策略,术中常规普通肝素化(肝素钠注射液:每支12 500 U,江苏万邦生化医药股份有限公司生产)均经体重矫正,药物治疗个体化,必要时应用静脉用血管活性药物和(或)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抗体类药物。本研究入组病人分叉病变均采用主支支架植入+必要时分支开口球囊扩张术,分支血管开口病变无支架植入。所有病人术中无严重并发症发生[7]。

1.3.5 HP根除疗法 根除疗法方案:雷贝拉唑(10 mg,每日2次)、胶态次枸橼酸铋(240 mg,每日2次)、阿莫西林(1 000 mg,每日2次)和克拉霉素(500 mg,每日2次),连续治疗10 d。如果病人对青霉素过敏,则用甲硝唑(400 mg,每日2次)代替阿莫西林[8]。治疗结束后至少进行4周的13C-尿素呼气实验,复查前2周停止服用雷贝拉唑,以免造成假阴性。如果上述疗法失败,将选择由雷贝拉唑(10 mg,每日2次)、胶态次枸橼酸铋(240 mg,每日2次)、呋喃唑酮(100 mg,每日2次)和四环素(500 mg,每日4次)组成的另一种方案作为救援疗法,连续治疗10 d。

1.3.6 随访 所有病人出院后在门诊进行3～5年的随访。出院后1个月由心内科医生进行随访,然后每6个月随访1次,直到研究结束。随访期间,病人出现MACE(包括心肌梗死、靶血管重建和全因死亡)和UGIB则被认为是随访终点。心肌梗死是指伴有新的ST段变化的胸痛和反映心肌坏死的心脏标志物升高,至少是正常上限的两倍。本研究中,PCI相关的心肌梗死不包括在临床事件中。目标血管再通(TVR)定义为临床驱动的靶病变或包含靶病变的任何一段心外膜冠状动脉的经皮血管再通或搭桥。否则,测量结果在研究结束时获得。完成所有病人数据收集后,分析入院时收集变量与3～5年后病人结局间的关联。

2 结 果

2.1 HP感染组和HP未感染组病人一般资料比较 HP感染组和HP未感染组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 HP感染组和HP未感染组病人一般资料比较

(续表)

2.2 MACE和UGIB发生率比较 HP感染组MACE和UGIB发生率高于HP未感染组,差异均有统计学意义(P<0.05)。未行HP根除疗法组UGIB发生率高于HP根除疗法组,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2、表3、图1～图4。

表2 HP感染组和HP未感染组MACE和UGIB发生率比较 单位:例(%)

表3 HP根除疗法组和未行HP根除疗法组MACE和UGIB发生率比较 单位:例(%)

图1 HP感染组和HP未感染组随访期间MACE发生情况的Kaplan-Meier曲线比较

图2 HP根治疗法组和未行HP根治疗法组随访期间MACE发生情况的Kaplan-Meier曲线

图3 HP感染组与HP未感染组病人随访期间UGIB发生情况的Kaplan-Meier曲线

图4 HP根治疗法组与未行HP根治疗法组病人随访期间UGIB发生情况的Kaplan-Meier曲线

2.3 Cox回归模型分析MACE和UGIB的危险因素 Cox回归模型分析显示,调整其他重要协变量后,HP感染是MACE和UGIB发生的独立预测因素[HR=2.010,95% CI(1.109,3.645);HR=2.609,95% CI(1.419,4.795)]。亚组分析中,未行HP根除疗法是MACE和UGIB发生的独立预测因素[HR=3.437,95%CI(1.461,8.809);HR=2.607,95%CI(1.246,5.455)]。详见表4、表5。

表4 Cox回归模型分析MACE和UGIB发生的危险因素

表5 Cox回归模型分析HP感染病人MACE和UGIB发生的危险因素

3 讨 论

本研究评估了HP感染和常规心血管疾病风险因素对ACS病人MACE发病率的影响,结果表明,HP感染与ACS病人出院后3～5年内MACE发生率密切相关,但HP感染与其他传统危险因素无相关性。此外,接受HP根除治疗与MACE无相关性。

本研究结果与以往大多数研究一致,以往研究表明,HP感染与ACS和心脏综合征X密切相关[4,9],但也有研究有不一致结果[10]。HP是可以引起持续感染的病原体,甚至是终身感染,并且可以持续产生抗体。HP感染影响动脉粥样硬化的机制十分复杂。HP启动急性期反应,激活肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和纤维蛋白原等炎性因子,从而直接或间接地在动脉壁上传播炎症[11]。HP感染可以引起血小板聚集,而血小板聚集是动脉粥样硬化疾病急性不稳定的重要因素[12]。还有研究采用聚合酶链式反应(PCR)在动脉硬化斑块中检出HP[13]。Eskandarian等[14]研究表明,HP和免疫球蛋白A( IgA)血清阳性与致命心血管事件显著相关,危险比为2.58,这与本研究结果相似。HP可引起血小板聚集,在ACS和斑块破坏急性期,血小板聚集能导致局部炎症和加重血小板聚集,这是引起急性心肌缺血的重要原因。此外,本研究结果显示,接受根除治疗的HP阳性病人与未接受根除治疗的HP阳性病人在MACE发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),且随访期间,HP感染与UGIB发生率呈正相关,未接受根除治疗的HP感染病人UGIB发生风险是接受根除治疗者的2.607倍。

本研究中传统心脏危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟和CAD家族史)与MACE发生率间无相关性,这与Eskandarian等[14]研究结果一致,其研究也未证明传统心脏危险因素对ACS病人的MACE有预测作用。这可能是由于ACS病人确诊后对这些危险因素进行了积极治疗。未来需要更长随访时间和更多样本人群进一步评估这些因素的预测作用。

早期研究表明,消化性溃疡病史、心源性休克、心搏骤停、使用强心剂和急诊PCI是CAD病人发生UGIB的危险因素,然而,这些研究均未证实HP感染是ACS病人发生UGIB的危险因素[2,15]。HP感染是接受阿司匹林治疗者消化性溃疡出血的重要危险因素[16]。

综上所述,本研究表明,HP感染是ACS病人植入DES后接受双联抗血小板治疗后UGIB的独立危险因素,HP根除治疗可以降低UGIB的发生率。本研究结果与以往的研究存在差异,可能是由于所选人群、研究设计和随访时间不同。关于HP根除疗法降低ACS病人DES后UGIB发生率的分子机制仍需进一步研究。