巴瑞替尼联合甲氨蝶呤治疗中重度活动性类风湿关节炎的有效性及安全性研究

高利霞,陈 艳,观美华,钟彩铃,陈真富,陈珊瑚,李叶梅

( 湛江中心人民医院,广东 湛江 524000)

中重度活动性类风湿关节炎是指患有类风湿关节炎患者处于急性活动期,患者关节滑膜及周围组织出现不同程度的水肿,滑膜下结缔组织中存有黏液性病变,且纤维素样及炎性细胞浸润[1]。类风湿关节炎患者患病期间患者疼痛难忍,初期得不到良好的治疗,促使疾病进一步延伸,影响患者生存质量[2-3]。巴瑞替尼是适用于一种、多种病情抗风湿药,或对其他治疗药物疗效不佳或不耐受的风湿关节炎成年患者[4]。基于此,本文分析巴瑞替尼联合甲氨蝶呤治疗后中重度活动性类风湿关节炎患者的疼痛程度、关节肿胀数、晨僵时间、血常规、尿常规、肝功能、ACR20、ACR50、ACR70的效果以及治疗后药物不良反应的发生情况,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月～2022年5月期间,在我院风湿科门诊及住院部经传统的改善病情的慢作用抗风湿药或联合生物制剂治疗效果差的中重度活动性类风湿关节炎患者26例。纳入标准:①患者符合《2021 ACR指南:类风湿关节炎的治疗》[5]诊断标准;②患者在巴瑞替尼治疗前均接受过足疗程、足剂量的一种或多种DMARDs药物,部分联用生物制剂治疗,三个月以上,效果不佳。③经临床相关诊断X线,软组织肿胀。排除标准:①合并严重肝肾功能衰竭;②合并对治疗药物存有过敏;③合并中途退出或转院者。

1.2 方法

所有入组患者接受巴瑞替尼(生产厂家:Lilly del Caribe, Inc.2mg进口药品注册证号:H20190039;规格:2mg*28片),每次2mg,每日一次,联合甲氨蝶呤(生产厂家:上海上药信谊药厂有限公司;国药准字H31020644;产品规格:2.5mg*16片),每次10～15mg,每周一次。连续用24周。患者在治疗后2、8、16、24周返院随访观察相关指标。

1.3 观察指标

(1)应用10cm直尺,于各刻度上表明疼痛,让患者自己在其中选一个符合自己疼痛感受的刻度。通过我院自拟关节调查局量表对患者关节肿胀个数、晨僵时间进行比较,数值越高说明患者关节肿胀及晨僵程度越严重。对入组患者治疗后2、8、16、24周疼痛程度、关节肿胀个数、晨僵时间对比。

(2)通过血常规及肝功能检验对入组患者治疗2、8、16、24周的白细胞(正常范围4.0～10.0×109/L)、血红蛋白(正常范围男性110～160g/L,女性110～150g/L)、谷草转氨酶(正常范围0～40U/L)、总胆红素指数(正常指标:1.7～17.1μmol/L)进行对比。同时检测患者治疗前后血沉、CRP,RF,抗CCP抗体水平。

(3)根据美国风湿病学会制定的ACR20、ACR50、ACR70评估疗效。

(4)对两组药物治疗后的不良反应发生率进行比较,发生情况通过随访调查了解。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 用药前后2、8、16、24周关节疼痛程度、关节肿胀个数、晨僵时间对比

患者用药后疼痛程度、关节肿胀个数、晨僵时间均较用药前有所下降,且随着治疗时间的延长,改善越来越明显(P<0.05)。详见表1。

表1 用药前后2、8、16、24周疼痛、关节肿胀、晨僵时间对比分)

2.2 用药前后2、8、16、24周血常规、肝功能指标对比

用药后2、8、16、24周的白细胞、血红蛋白、谷草转氨酶、总胆红素指数与用药前相比较无明显变化,差异不具有统计学意义(P>0.05),详见表2。

表2 用药前后2、8、16、24周血常规、肝功能指标对比

2.3 用药前后血沉、CRP、RF、抗CCP抗体对比

用药后患者血沉、CRP,RF,抗CCP抗体水平均较用药前明显下降,与用药前相比较差异均具有统计学意义(P<0.05),详见表3。

表3 用药前后2、8、16、24周血沉、CRP,RF,抗CCP抗体水平对比

2.4 用药前后2、8、16、24周ACR20、ACR50、ACR70对比

用药2、8、16、24周后患者ACR20、ACR50、ACR70、总疗效率均较治疗前有所升高,用药前后ACR20、ACR50、ACR70、总疗效率相比较结果具有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 用药前后2、8、16、24周ACR20、ACR50、ACR70对比(n,%)

2.5 用药前后2、8、16、24周不良反应进行对比

用药前后过敏、红肿、感染及不良反应总发生率差异不大,组间比较差异均不具有统计学意义(P>0.05),详见表5。

表5 用药前后2、8、16、24周不良反应进行对比(n,%)

3 讨论

巴瑞替尼为新型小分子靶向药物,主要作用于IL-6、IFN-c、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,直接或间接多靶点抑制大多数RA的致病因子。巴瑞替尼口服后治疗剂量与全身暴露量较高,可迅速吸收是一种口服JAK1/JAK2抑制剂,具有抗炎,免疫调节和抗肿瘤活性的作用[6-7]。甲氨蝶呤是目前临床针对类风湿关节炎应用的最常见药物,通过降低患者血液嘌呤的合成,进而促进阿糖腺苷的释放抑制炎症因子的产生,抑制淋巴细胞的增值,起到抗炎效果,但在治疗期间低剂量的甲氨蝶呤会对体内未成熟的单细胞造成影响,诱导其凋亡,而巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶(JAK)1和JAK2抑制剂,AK涉及造血作用、炎症和免疫功能相关的细胞因子和生长因子细胞表面受体转导细胞内信号的酶,在治疗期间促进甲氨蝶呤的抗炎效果,并在信号传导过程中激活细胞中的基因表达,降低甲氨蝶呤对未成熟细胞的刺激性,减少不良反应发生。本研究结果显示:用药前,患者疼痛程度、关节肿胀个数、晨僵时间评分均超出正常范围,用药后,患者疼痛程度、关节肿胀个数、晨僵时间明显改善,且改善效果与治疗时间成正比,与用药前相比较差异均具有统计学意义(P<0.05);巴瑞替尼联合甲氨蝶呤治疗后血沉、CRP等炎症指标及RF、抗CCP抗体等抗体水平较治疗前下降(P<0.05),提示使用该治疗方案后类风湿关节炎的活动度有明显改善。用药后注射部位局部红肿、药物过敏及感染情况等不良反应和用药前相比无明显增加(P>0.05)。

目前控制RA病情的药物中,传统的慢作用抗风湿药,起效慢,非靶向治疗,且副作用大;生物疾病缓解抗风湿药物(bDMARD)虽为靶向治疗,但只能阻断单个细胞因子的信号传导,且给药途径为静脉或者皮下,对运输及储存的要求高,价格高。综上所述,中重度活动性类风湿关节炎患者给予巴瑞替尼联合甲氨蝶呤治疗,通过甲氨蝶呤抑制细胞的增长,以及巴瑞替尼对免疫细胞及生产因子的转导,激活细胞内的基因表达,降低关节疼痛,改善关节肿胀程度、晨僵时间,降低血沉、CRP、RF、抗CCP抗体水平,提升患者关节活动性,同时临床不良反应较低,具有一定安全性。