双靶向治疗HER2阳性乳腺癌的药学循证及心脏毒性监护

马娜,时传申,颜娟

作者单位: 271000 山东省泰安市中心医院药学部(马娜) 271000 山东省泰安市中心医院分院药剂科(时传申) 075000 河北省张家口市,河北北方学院附属第一医院药学部(颜娟)

乳腺癌是中国女性较常见的恶性肿瘤。人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者占所有乳腺癌病例的20%～25%,由于预后差,故被称为“最凶险的乳腺癌”。近年来,随着抗HER2靶向药物的问世,曲妥珠单抗成为临床治疗HER2阳性乳腺癌的首选药物,但经曲妥珠单抗辅助治疗1年后,仍有25%的患者出现疾病复发。2018—12—17,CFDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、化疗治疗具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。本文主要通过对1例HER2阳性乳腺癌患者经帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的药学监护进行分析,探讨临床药师在新型靶向药物使用过程中的作用。

1 病例简介

患者,女,61岁,因“乳腺癌1个月余”就诊于泰安市中心医院。患者3个月前发现左乳肿物,质硬,无触痛、压痛,自觉无明显不适,双侧乳腺皮肤无红肿热痛,无破溃,乳头无溢液,无发热、寒战等症状,故未就诊。1个月前,患者自觉肿物增大,约鹌鹑蛋大小,左侧乳腺外下象限皮肤红肿伴触痛,无溃烂,无橘皮样变,无酒窝征,超声检查显示左乳低回声肿物,大小为7.0 cm×3.5 cm,边界不清,形态不规则。再经超声检查见左乳占位,多发结节伴钙化,左腋下、左锁骨上淋巴结。钼靶见左乳外下象限占位性病变可能性大。就诊于外院普外科,检查见乳腺肿物,大小约7.3 cm×4.0 cm,左侧腋窝可见肿大融合淋巴结,大小约3.5 cm×1.5 cm,行左乳肿物粗针穿刺,病理检查结果:浸润性导管癌。免疫组化检查显示:ER(70%+)、PR(-)、HER2(3+)。诊断为ⅢB期(T4N2M0)左乳腺癌。患者希望能进行手术治疗,故就诊于本院。

患者既往史:高脂血症2年,按时服用阿托伐他汀钙;甲状腺功能亢进1年,按时服用甲巯咪唑。个人史、月经、婚姻史、家族史未见异常。入院后体格检查,患者体温(T)36.5 ℃,脉搏(P)80次/min,呼吸频率(RR)20次/min,血压130/80 mmHg,体质量64 kg,身高158 cm,体表面积(S)1.6 m2,体质指数(BMI)24.84 kg/m2,其他未见异常,功能状态评分为0分。2018—12—17,实验室指标检查结果见表1,超声心动图检查显示左心室射血分数(LVEF)为53%(参考范围:52%～76%)。心电图检查显示窦性心律,左室高电压。尿常规和粪便常规+潜血试验未见明显异常。完善相关检查后,患者更倾向于肿瘤切除和放射治疗,因此,患者首先需接受新辅助治疗以缩小原发灶大小,以便进行手术切除。经临床药师与医生共同商定,制定治疗方案为多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(TCHP),药物治疗过程见表2。

表1 实验室检查指标结果

表2 药物治疗过程

2 病例分析与讨论

2.1 化疗方案的选择 本例患者确诊为ⅢB期乳腺癌,ER(70%+)、PR(-)、HER2(3+),乳腺肿物大小约7.3 cm×4.0 cm,美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐的方案见表3。因患者有强烈的手术愿望,也符合新辅助药物治疗条件,因此临床药师和医生根据患者情况将新辅助治疗视为本例患者的最佳治疗方案。对于HER2阳性乳腺癌患者推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗治疗,目前新辅助化疗中靶向药物的地位仍待中国临床检验,临床药师根据国内外现有证据,对患者使用靶向治疗,特别是双靶向治疗的有效性和安全性进行全面的循证评价。

表3 含有曲妥珠单抗的乳腺癌新辅助治疗方案

首先对于有效性,查询PubMed,检索后进行文献的阅读,对文献的真实性、实用性进行评价,主要指标为是否随机、双盲和随机分配隐藏,筛选出与临床疗效有关的大型随机对照试验2篇[1-2],证据等级均为IA类证据,均支持本例患者使用双靶向新辅助化疗。文献[1]纳入了417例初治HER2阳性乳腺癌患者,随机分为TH组(多西他赛+曲妥珠单抗)与THP组(多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)、HP组(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)以及TP组(多西他赛+帕妥珠单抗),旨在评估帕妥珠单抗单药或联用曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者的病理学完全缓解(pCR)率,结果显示:THP组pCR率为45.8%,明显高于TH组的29.0%及TP组的24.0%;THP组5年PFS为86%,高于TH组的81%,表明帕妥珠单抗单药或联用曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌均能使患者获益,但帕妥珠单抗联用曲妥珠单抗相对于帕妥珠单抗单药治疗有改善患者PFS的优势。文献[2]是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的研究,纳入了4 805例淋巴结阳性/高危淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者,均可手术,双靶向+化疗组接受帕妥珠单抗或安慰剂+标准辅助化疗+1年曲妥珠单抗治疗(2 400例),单靶向+化疗组接受安慰剂+标准辅助化疗+1年曲妥珠单抗治疗(2 405例),结果显示:双靶向+化疗组3年无浸润性肿瘤生存率为91.8%、单靶向+化疗组为89.2%。在ITT人群中,双靶向+化疗组4年无浸润性肿瘤生存率(iDFS)明显优于单靶向+化疗组[92.3% vs. 90.6%;HR=0.81;95%CI(0.66,1.00),P=0.045];淋巴结阳性亚组患者iDFS获益更加明显。在HER2阳性、可手术的乳腺癌患者中,当帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗+化疗时,可明显提高无浸润性肿瘤生存率。后期,FDA加速批准了帕妥珠单抗联合多西他赛和曲妥珠单抗治疗HER2阳性、局部进展、炎症或早期乳腺癌(大于2 cm或淋巴结阳性)患者[3]。优选方案包括:(1)术前THP方案(多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗),Q3W,4个周期,术后FEC方案,Q3W,3个周期;(2)术前给予FEC方案,Q3W,3个周期,序贯THP方案,Q3W,3个周期;(3)术前TCHP方案,Q3W,6个周期。NCCN和美国临床肿瘤学会(ASCO)乳腺癌指南均指出,含有帕妥珠单抗的方案可用于至少T2或N1,HER2阳性早期乳腺癌患者[3-5]。

基于以上证据,临床药师和医生认为本例患者可接受新辅助化疗方案,方案含有或不含有帕妥珠单抗。根据TRYPHAENA试验[2],患者按照表3接受TCHP方案进行6个周期的治疗,治疗结束后可行乳房肿瘤切除术,还需接受全乳房辐射,以及曲妥珠单抗的辅助治疗1年。在化疗结束后,需使用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗。

2.2 患者接受TCHP治疗过程中心脏毒性的药学监护 临床药师对TCHP方案的安全性进行查询,最常见的不良反应有恶心呕吐、腹泻、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少、贫血、肌痛等。需要中断或停止曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的不良反应包括:充血性心力衰竭、LVEF明显下降、严重的输注反应和肺部感染。因此,临床药师需要在患者经TCHP方案治疗前进行全面的药学评估,确定治疗的安全性。

在采用TCHP方案治疗前,临床医生需询问临床药师该方案可能出现的不良反应,常见的不良反应一般均可耐受,但需要特别注意的不良反应是心脏毒性,需要在治疗前进行风险评估。临床药师查阅各项检查单,发现该患者cTn为0.12 μg/L,提示心肌损伤;超声心动图检查显示LVEF为53%,心电图检查提示左室高电压。因帕妥珠单抗刚上市,国内临床使用经验不足,所以希望临床药师能通过专业知识和查阅文献来正确评估患者使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的获益。抗肿瘤药物引起的心脏毒性主要分为两大类:一类是Ⅰ型心脏毒性,主要由蒽环类药物引起的不可逆、累积的心脏毒性;一类是Ⅱ型心脏毒性,主要由单克隆抗体和HER2靶向药物引起的可逆性心脏毒性。HER2靶向药物引起的Ⅱ型心脏毒性与剂量无关,未发现其可导致直接的心肌损伤,一旦停药,似乎是可逆、短暂的,其机制与蒽环类药物诱导的心脏毒性不同,HER2靶向药物引起心脏毒性的机制主要是通过增加活性氧、减少一氧化氮(NO)产生、损伤血管舒张、减少心肌血流量,进而导致LVEF下降,心肌细胞凋亡以及心脏负荷增加。因此,通过循证医学证据进行心脏毒性评价,结果显示,相对于未使用靶向药物的临床试验,使用蒽环类或紫杉烷类药物为基础的临床试验的心脏毒性增加,见表4。亚组分析结果显示,引起心脏毒性的危险因素包括先前或目前正在使用蒽环类药物、使用过高剂量环磷酰胺治疗、胸部放射治疗、年龄>60岁、高血压史以及冠状动脉疾病,对于大多数辅助治疗方案的心脏毒性,患者均可耐受,虽然患者LVEF可以恢复到正常(>50%),但是只有少数患者LVEF能恢复到基线水平,还需进行更长时间的随访来确定是否存在长期风险[6]。临床推荐超声心动图检查或者心脏放射性核素扫描作为检测LVEF的常用方法。

表4 曲妥珠单抗相关心脏毒性的临床试验

基于此,在决定使用HER2靶向药物治疗前,应进行详细的风险评估。本例患者61岁,cTn水平高于参考范围、左室高电压,LVEF接近临界值,这些均是发生心脏毒性的危险因素。临床药师建议该患者在接受TCHP治疗期间进行严密监测,发现异常时需要按推荐措施处理,见表5、表6。曲妥珠单抗安全性的评估方法为[3]:(1)初始治疗前评估LVEF,完成曲妥珠单抗治疗后,每3个月评估一次LEVF;(2)在重新使用曲妥珠单抗治疗过程中,每4周评估一次LVEF;(3)曲妥珠单抗治疗结束后,每6个月评估一次LVEF,至少2年。帕妥珠单抗安全性的评估方法为[4]:开始前和治疗期间定期评估LVEF,建议转移性乳腺癌患者中每3个月检测一次,新辅助治疗时每6周检测一次;临床监测的频率应根据患者的个体差异而不同。

临床药师建议将本例患者新辅助治疗前的LVEF作为基线值,在治疗过程中每6周检测一次LVEF,主要根据帕妥珠单抗的检测频率;在治疗过程中如果LVEF下降,则按照表5和表6方案进行处理。曲妥珠单抗辅助治疗期间每3个月检测一次LVEF,完成治疗周期后每6个月检测一次,并持续至少2年。在治疗前,临床药师需对患者进行用药教育,告知患者心力衰竭发生风险,如果出现呼吸急促、四肢肿胀、心悸、胸痛等心脏症状或变化需立即告知医生,如果在家里出现胸痛或呼吸短促,则需就近就医,并告知医生正在使用HER2靶向药物。

表5 LVEF异常时曲妥珠单抗的处理方案

表6 LVEF异常时帕妥珠单抗的处理方案

3 小 结

帕妥珠单抗刚上市,在国内临床使用经验不足,通过专业知识和查阅文献,总结了HER2阳性乳腺癌患者在使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗过程需要检测的指标及处理措施。抗HER2+新型靶向药物常易发生Ⅱ型心脏毒性,同时患者有发生心脏毒性的高危因素,临床药师总结并制定Ⅱ型心脏毒性的监护方法,形成规范化的心脏毒性处理方案。在患者治疗过程中,临床药师以循证药学为基础,为医生提供了有循证药学支持的双靶向用药建议,并为新型药物和药学监护提供新的思路。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。