间歇式甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗膜性肾病伴蛋白尿的临床疗效

王雯静

膜性肾病是成年人肾病综合征的主要病因,以蛋白尿、血尿等为主要临床表现。随着病情不断加重,20%～30%的患者最终可发展至终末期肾衰竭,严重影响患者的生活质量与预后[1]。目前,临床多采用激素药物或钙调磷蛋白抑制剂治疗膜性肾病,但单独用药效果不佳,联合用药虽可有效救治中等程度的膜性肾病患者,但仍有部分患者的疗效获益较低并进展至肾衰竭[2]。环磷酰胺是一种氮芥类衍生物,抗瘤谱广,是第一个“潜伏化”的广谱抗肿瘤药,对白血病和实体瘤均有效[3]。甲泼尼龙属于有机化合物,具有强效抗炎作用,可抑制炎性递质释放,促进淋巴细胞凋亡,减轻肾小球损伤[4-5]。鉴于此,现观察间歇式甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗膜性肾病伴蛋白尿患者的临床疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年10月—2021年10月西双版纳傣族自治州人民医院收治的膜性肾病伴蛋白尿患者74例,按照随机数字表法分为甲泼尼龙组和环磷酰胺组,各37例。甲泼尼龙组中男26例,女11例;年龄25～67(34.95±5.37)岁;病程1个月～2年,平均(0.79±0.23)年;Ehrenreich-Churg分期:Ⅰ期12例,Ⅱ期10例,Ⅲ期9例,Ⅳ期6例。环磷酰胺组中男28例,女9例;年龄24～66(35.42±5.21)岁;病程1个月～2年,平均(0.81±0.24)年;Ehrenreich-Churg分期:Ⅰ期14例,Ⅱ期10例,Ⅲ期8例,Ⅳ期5例。2组性别、年龄、病程、Ehrenreich-Churg分期比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《实用内科学(第5版)》[6]中的膜性肾病诊断标准;(2)患者签署知情同意书。排除标准:(1)近期内接受过相关药物治疗者;(2)合并恶性肿瘤者;(3)存在免疫功能缺陷或合并感染性疾病者;(4)妊娠期或哺乳期妇女;(5)对本研究药物过敏者。

1.3 治疗方法 患者入院后,指导其保证充足的休息时间,并限钠、合理摄入蛋白及热量,予以利尿消肿及预防性抗凝等药物治疗。在此基础上,甲泼尼龙组采用间歇式甲泼尼龙治疗,即取注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(国药集团容生制药有限公司生产,国药准字H20070007,规格:40 mg)15～20 mg/kg+5%葡萄糖溶液250 ml静脉滴注,1次/d,药物最大剂量不超过1 000 mg/d,持续用药3 d,每3 d为1个疗程,每疗程中间间隔7 d,在疗程间给予甲泼尼龙片(Pfizer Italia S.r.l.生产,国药准字H20150245,规格:4 mg)0.4 mg/kg,口服,1次/d,共用药8周逐渐减量。环磷酰胺组在甲泼尼龙组基础上联合注射用环磷酰胺(德国爱斯达大药厂生产,国药准字H20110407,规格:0.2 g)1.0 g/m2+5%葡萄糖注射液500 ml静脉滴注,每4周给药1次。2组均持续治疗1年。

1.4 观察指标与方法 (1)肾功能指标:于治疗前及治疗1年后抽取患者空腹静脉血5 ml,以3 500 r/min进行离心处理10 min,分离血清置于试管中,-20 ℃中冻存待检。采用迈瑞BS-850全自动生化分析仪检测血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平,并采用免疫比浊法检测β2-微球蛋白(β2-MG)水平,采用加热法及蛋白分离法检测血清白蛋白(Alb)水平及24 h尿蛋白定量。(2)免疫功能指标:于治疗前及治疗1年后抽取患者空腹静脉血5 ml,离心处理同(1),而后采用酶联免疫吸附法检测血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)及免疫球蛋白G(IgG)水平。(3)不良反应:统计2组治疗期间胃肠道反应、肝功能异常、血糖升高等不良反应的发生率。

1.5 疗效判定标准 参照《中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》[7]中相关标准评估治疗效果,显效:经治疗,患者尿蛋白水平≤0.4 g/d,且肾功能恢复正常;有效:经治疗患者尿蛋白水平≤3.5 g/d或尿蛋白水平较治疗前下降超过50%,血清Alb水平>30 g/L,且肾功能相对稳定;无效:未达到上述标准,肾功能无改善甚至加重。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 环磷酰胺组中显效12例(32.43%)、有效21例(56.76%)、无效4例(10.81%),总有效率为89.19%(33/37);甲泼尼龙组中显效6例(16.22%)、有效20例(54.05%)、无效11例(29.73%),总有效率为70.27%(26/37)。环磷酰胺组总有效率较甲泼尼龙组高(χ2=4.097,P=0.043)。

2.2 肾功能指标比较 2组治疗前的SCr、BUN、β2-MG、Alb及24 h尿蛋白定量比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗1年后SCr、BUN、β2-MG及24 h尿蛋白定量较治疗前降低,血清Alb水平较治疗前升高,且环磷酰胺组降低/升高幅度大于甲泼尼龙组(P<0.01),见表1。

表1 甲泼尼龙组与环磷酰胺组治疗前后肾功能指标比较

2.3 免疫功能指标比较 2组治疗前血清IgA、IgG及IgM水平比较差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗1年后血清IgA、IgG及IgM水平均较治疗前降低,且环磷酰胺组较甲泼尼龙组低(P<0.01),见表2。

表2 甲泼尼龙组与环磷酰胺组治疗前后免疫功能指标比较

2.4 不良反应比较 环磷酰胺组不良反应总发生率为16.22%,与甲泼尼龙组的5.41%比较差异无统计学意义(χ2=1.261,P=0.261),见表3。

表3 甲泼尼龙组与环磷酰胺组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

流行病学调查显示,膜性肾病患者占成年人肾病综合征总数的20%～40%,且原发性膜性肾病患病率仍呈逐年增加趋势。该病是由免疫复合物沉积引起的细胞损伤,其机制是在复合物沉积后引起机体肾小球滤过屏障受损,对大分子物质的滤过功能降低,导致大量尿蛋白减少,从而诱发蛋白尿、高血压、水肿等临床症状,且随着疾病进展可进入终末期肾病,严重威胁患者的生命健康[8]。因此,选择科学合理的治疗方案提高膜性肾病患者的治疗效果、恢复肾功能,对改善患者预后具有重要意义。目前,临床针对膜性肾病的治疗以对症支持及免疫抑制治疗为主,但由于个体差异较大,疗效不一。甲泼尼龙是临床应用较为广泛的激素类药物,其可通过抑制组胺及毒素而延缓肾脏病患者的肾功能损伤进程。同时,甲泼尼龙可促进Alb分解,提高血清Alb水平[9]。此外,甲泼尼龙不仅具有降低毛细血管及细胞膜通透性的作用,还可抑制炎性反应,但部分患者对甲泼尼龙的灵敏度较低,单独使用效果无法满足患者需求。环磷酰胺属于临床应用最为广泛的抗癌药物,其进入体内后经肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解,与DNA发生交叉连接,进而抑制DNA的合成,从而达到抗肿瘤的目的[10]。本研究结果显示,环磷酰胺组总有效率较甲泼尼龙组高,表明间歇式甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗膜性肾病伴蛋白尿患者可增强疗效,分析原因为:甲泼尼龙可抑制免疫复合物的生成,减少炎性因子的合成与释放,减轻肾功能的炎性损伤,从而达到治疗的效果;而联合环磷酰胺能够协同抑制DNA的合成,减少细胞增殖以及免疫复合物损伤,从而提高治疗效果。秦美君等[11]研究表明,SCr、BUN、24 h尿蛋白水平与肾小管间质损伤程度密切相关,损伤程度越高,则SCr、BUN、24 h尿蛋白水平更高,提示上述指标可反映膜性肾病患者肾小管间质损伤的程度。β2-MG属于一种分子球蛋白,肾功能损伤时可导致β2-MG水平迅速上升。本研究结果显示,环磷酰胺组治疗1年后SCr、BUN、β2-MG及24 h尿蛋白定量较甲泼尼龙组低,血清Alb水平较甲泼尼龙组高,表明间歇式甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗膜性肾病伴蛋白尿可改善患者肾功能,降低尿蛋白水平,与既往研究结果[12]一致。

膜性肾病是以IgG沿基底膜上皮向下沉积为特征的慢性肾小球疾病,免疫功能与其发生、发展密切相关,其中IgA、IgG及IgM均是反映机体免疫功能的重要指标。已有研究表明,IgA、IgG及IgM沉积于肾小球系膜区及系膜旁区后可损伤肾小球基底膜,提高肾小球过滤,在蛋白质通过肾小球毛细血管时会引发蛋白尿[13]。本研究结果显示,2组治疗1年后的血清IgA、IgG及IgM水平均较治疗前降低,且环磷酰胺组较甲泼尼龙组低,表明间歇式甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗可更有效地改善机体免疫功能,分析原因为:间歇式甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗能够抑制T淋巴细胞增殖与炎性递质的释放,从而清除血液循环中的大分子物质及免疫复合物,故用药后上述指标明显降低。本研究结果还显示,2组不良反应总发生率无明显差异,提示联合治疗未引起严重不良反应。

综上所述,间歇式甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗膜性肾病伴蛋白尿患者的疗效较佳,可更有效地提高肾功能,改善机体免疫功能,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。