血必净注射液联合低分子肝素治疗脓毒症的疗效及其对血管内皮功能、凝血功能的影响

肖湘芝,陈管雄,胡志文

脓毒症是因病原微生物,如细菌等侵袭机体引起以发热、寒战、器官功能障碍等为主要表现的全身炎症反应综合征[1]。脓毒症为临床常见急危重症,且近10年内其患病率持续上升。据调查,脓毒症年增长率约为9%[2]。近年来随着重症医学治疗技术的进步,脓毒症死亡病例数明显减少,但病死率仍超过30%[3]。因此,及时予以脓毒症患者积极有效的治疗至关重要。目前,临床对脓毒症的治疗尚未形成统一的标准及方案,西医以抗感染、抗凝等治疗为主,但整体治疗效果不甚理想,而中医药在脓毒症防治中取得了重大进展。血必净注射液是临床治疗脓毒症的一种中药制剂,现观察该药联合常规抗凝药低分子肝素治疗脓毒症的疗效及其对血管内皮功能、凝血功能的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取长沙市第四医院2020年2月—2022年2月收治的78例脓毒症患者作为研究对象,按照随机对照原则分为A组和B组,各39例。A组中男23例,女16例;年龄46～78(61.4±12.3)岁;病程6～28(15.6±6.7)h;病因:创伤16例,感染14例,手术9例;合并症:应激性溃疡9例,代谢性酸中毒12例,急性呼吸窘迫综合征14例。B组中男22例,女17例;年龄47～80(62.8±12.7)岁;病程6～30(16.8±7.4)h;病因:创伤17例,感染13例,手术9例;合并症:应激性溃疡10例,代谢性酸中毒11例,急性呼吸窘迫综合征15例。2组性别、年龄、病程、病因、合并症比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》中的脓毒症诊断标准,并经病原学、免疫学及超声检查确诊;(2)序贯器官衰竭评分(SOFA)为2～13分;(3)年龄≥18岁;(4)发病至入院时间<48 h;(5)患者或家属对本研究内容知情同意。排除标准:(1)合并肝肾功能不全者;(2)合并原发性血液系统疾病、恶性肿瘤者;(3)病情危重,需接受肾脏替代治疗者;(4)近期内使用过抗凝剂治疗者;(5)过敏体质者;(6)治疗依从性差者;(7)妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治疗方法 患者均予以抗感染、液体复苏、营养支持、呼吸支持等基础治疗,在常规治疗基础上,A组患者采用低分子肝素钠(齐鲁制药有限公司生产,国药准字H20030429,规格:0.4 ml/5 000 U)5 000 U/次皮下注射,2次/d。B组患者在A组基础上予以血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产,国药准字Z20040033,规格:10 ml)50 ml与0.9%氯化钠注射液100 ml混合静脉滴注,2次/d。2组患者均持续治疗1周。

1.4 观察指标与方法 (1)实验室指标:分别于治疗前及治疗1周后抽取患者空腹肘静脉血,采用全自动酶联免疫分析仪检测患者血管内皮功能指标,包括内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管性假血友病因子(vWF)、可溶性调节蛋白(sTM)水平;采用全自动凝血分析仪检测患者凝血功能指标,包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血小板计数(PLT)、纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体(D-D)。(2)不良反应:统计2组患者治疗期间胃肠道反应、皮肤反应、胸闷、寒战等发生情况。

1.5 疗效判定标准 结合急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)、SOFA评价患者的疗效,其中APACHE Ⅱ包括年龄、器官功能状态、昏迷情况、生理功能等内容,总分71分,得分与患者病情呈正相关。SOFA量表主要评估肝脏、肾脏、血液、循环、呼吸、神经6个器官系统,总分24分,得分与患者器官功能衰竭程度呈正相关。将治疗后患者APACHE Ⅱ评分下降≥70%,SOFA下降≥80%视为显效;治疗后患者APACHE Ⅱ评分下降40%～69%,SOFA下降60%～79%为有效;治疗后患者APACHE Ⅱ评分下降<40%,SOFA下降<60%,或各项评分均升高为无效。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 B组中显效19例(48.72%)、有效17例(43.59%)、无效3例(7.69%),总有效率为92.31%(36/39);A组中显效9例(23.08%)、有效20例(51.28%)、无效10例(25.64%),总有效率为74.36%(29/39)。B组总有效率高于A组(χ2=4.523,P=0.033)。

2.2 血管内皮功能指标比较 治疗前,2组ET-1、NO、VEGF、vWF、sTM水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后,2组ET-1、vWF、sTM水平低于治疗前,NO、VEGF水平高于治疗前,且B组ET-1、vWF、sTM水平低于A组,NO、VEGF水平高于A组(P<0.05),见表1。

表1 A组与B组治疗前后血管内皮功能指标比较

2.3 凝血功能相关指标比较 治疗前,2组PT、APTT、PLT及Fib、D-D水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后,2组PT、APTT短于治疗前,PLT及Fib水平高于治疗前,D-D水平低于治疗前,且B组PT、APTT短于A组,PLT及Fib水平高于A组,D-D水平低于A组(P<0.05),见表2。

表2 A组与B组治疗前后凝血功能相关指标比较

2.4 不良反应比较 B组治疗期间不良反应总发生率为15.38%(6/39),与A组的12.82%(5/39)比较差异无统计学意义(P=1.000),见表3。

表3 A组与B组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

脓毒症是宿主对感染反应失调而产生的急危重症,目前临床关于该病的发病机制尚未完全明确,但多项研究均表明,患者血管内皮功能受损及凝血功能紊乱与脓毒症的发生有着密不可分的关系[4-5]。于佳等[6]指出,内皮细胞不仅参与了炎性反应,同时其在继发器官损伤中也发挥了重要作用;炎性因子作用于组织、器官是基于血管内皮屏障功能障碍,即炎性递质渗透内皮屏障扩散至重要器官组织而引起的功能性损伤。因此,观察血管内皮功能对评估脓毒症患者病情及治疗效果有着重要意义。血管内皮功能障碍会加剧机体炎性反应,促使白介素-1、肿瘤坏死因子等炎性因子呈“瀑布样”释放,这些因子会激活血管内失控的凝血系统,致使促凝途径上调,成倍激活凝血酶,并抑制生理性抗凝物的产生,从而诱导血栓形成,增加弥散性血管内凝血等发生风险,促使脓毒症病情恶化,引起不良预后。

抗凝是临床治疗脓毒症的必要手段,低分子肝素是临床常用的抗凝剂,其通过选择性抑制Xa因子活性而发挥抗凝作用。体外试验表明,低分子肝素能中和内毒素,并促进血清肿瘤坏死因子相关蛋白1生成,故其能在一定程度上抑制炎性反应[7]。但是,一项荟萃分析结果表明,抗凝治疗并不能降低脓毒症病死率,还会在一定程度上增加出血风险[8]。因此,广大医师致力于探寻更为有效的治疗药物。随着中医学对脓毒症病因、病机研究的不断深入,在整体观念、辨证论治的中医理论指导下,临床医师开始将中医药及相关复方制剂用于脓毒症的治疗。血必净注射液是以解毒活血汤为基础,经化裁而研制出的一种中药复方注射剂,其包含川芎、当归、红花、丹参、赤芍等成分,具有活血解毒、固本扶正之功,在脓毒症治疗中具有较好的成效,并被载入《脓毒症中西医结合诊治专家共识》中。

本研究结果显示,B组总有效率为92.31%,明显较A组的74.36%高,表明低分子肝素加用血必净注射液可增强脓毒症的治疗效果。血必净注射液中的红花为君药,可辛散活血、温通祛瘀;川芎为血分中之气药,可行气活血,赤芍可清热凉血、散瘀止痛,二者共为臣药;当归补血养阴、丹参破血逐瘀,二者祛瘀扶正,共为佐药;全方合用,能发挥活血散瘀、益气固本的功效。在血管内皮功能指标上,本研究B组治疗1周后ET-1、vWF、sTM水平低于A组,NO、VEGF水平高于A组;在凝血指标上,B组治疗1周后PT、APTT短于A组,PLT及Fib水平高于A组,D-D水平低于A组,表明血必净注射液联合低分子肝素治疗脓毒症可较好地改善患者血管内皮功能及凝血功能,分析其作用机制为:血必净注射液中川芎内含有川芎嗪等成分,能提高超氧化物歧化酶活性,进而提高机体抗氧能力。大鼠实验表明,川芎嗪通过强化抗氧化应激反应,来抑制血管内皮功能损伤,且其能促进血管内皮细胞增殖;红花中含有的红花色素、丹参中含有的丹参酮等均具有良好的抗炎作用,能减轻炎性反应对血管内皮功能造成的不利影响;赤芍中含有的五没食子酰基葡萄糖对内毒素等物质具有清除作用,能改善血管微循环,减轻内皮损伤;诸药合用能解毒活血,保护内皮细胞,纠正血管内皮功能异常状态。现代药理学研究表明,红花色素可促进Fib溶解,且能抑制血小板聚集,有利于降低血液黏稠度、改善器官供血;赤芍中含有的赤芍总苷可降低凝血酶活性,并激活纤溶酶原,有效对抗血栓;丹参中含有的乙酰丹酚酮酸A可阻断血栓素A2生成途径,降低血小板聚集能力,且其能促进血管内前列环素等成分生成,这些成分有抗血小板凝结的作用,可增加血小板流动性;诸药共用可调节凝血功能,抑制脓毒症病情进展[9]。此外,2组治疗期间仅有少数患者出现轻微的不良反应,不影响整体治疗效果,表明两种药物联合使用具有良好的安全性。

综上所述,低分子肝素联合血必净注射液治疗脓毒症安全、有效,可有效地改善患者血管内皮功能及凝血功能,且具有较高的安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。