亚胺培南/西司他丁治疗社区获得性肺炎导致的精神系统异常1例

杨程堰

亚胺培南/西司他丁抗菌谱广、抗菌作用强和对β-内酰胺酶高度稳定,对各种革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属)和多数厌氧菌具有强大的抗菌活性[1]。在使用亚胺培南/西司他丁的过程中,应警惕癫痫等中枢神经系统严重不良反应的发生,特别是具有中枢神经系统基础疾患和肾功能减退的患者更应严格掌握给药剂量。本文就1例亚胺培南/西司他丁治疗社区获得性肺炎(CAP)导致的精神系统异常的病例进行分析,强化对本类药物中枢神经系统不良反应的认识,为患者提供更完善合理的药学监护。现报道如下。

1 病例资料

患者,男,74岁,主因“发热咳嗽3 d”入院。患者3 d前发热,最高39.5 ℃,无明显畏寒寒颤,有咳嗽咯痰表现,咯黄色脓痰,遂至我院急诊就诊,查血常规：WBC白细胞(WBC)计数25.3×109/L、中性粒细胞百分比(NE%)94.6%;炎性指标：C反应蛋白(CRP)264.07 mg/L;凝血象：部分凝血活酶时间34.2 s,D-二聚体3.04 μg/ml FEU,纤维蛋白原降解产物15.7 μg/ml;血气分析：pH 7.46,动脉血二氧化碳分压(PaCO2)33.2 mmHg,动脉血氧分压(PaO2)77.5 mmHg;肝肾功能：无明显异常;胸部CT：左肺炎性反应(左下肺为主)伴左下肺实变,左侧少量胸腔积液,双肺少许纤维化病灶。拟以肺部感染收住我院呼吸科。既往有高血压病病史20余年,最高186/96 mmHg,平素服用非洛地平,具体控制不详;有“冠状动脉支架置入术后”一年半余;有帕金森病病史5年余;有“腔隙性脑梗死”病史5年余。查体：T 38.6 ℃,P 90 次/min,R 20 次/min,BP 110/76 mmHg。神志清,精神萎,平车推入病房。双侧胸廓对称无畸形,双肺呼吸音稍粗,无胸膜摩擦音。入院诊断：肺部感染、腔隙性脑梗死、高血压3级(很高危)、冠心病。

2 主要治疗经过与药学监护

2.1 病情进展情况及给药情况 患者入院后完善相关检查,初始(2021年5月18日)予比阿培南0.3 g静脉滴注每8小时1次,联合莫西沙星0.4 g静脉滴注每天1次抗感染;溴己新4 mg静脉滴注每天2次及桉柠蒎肠溶软胶囊0.3 g口服每天3次祛痰;那曲肝素钙4 100 U皮下注射每天1次抗凝;泮托拉唑80 mg静脉滴注每天1次护胃。入院第2天(5月19日)患者晨起仍有发热,体温最高38.5 ℃,有咳嗽咯痰,咯黄脓痰,稍感胸闷。复查实验室指标：血常规：WBC计数19.7×109/L,NE% 89.3%;炎性指标：红细胞沉降率(ESR)69.0 mm/h,CRP 261.00 mg/L,降钙素原(PCT)3.66 ng/ml;肝功能：天冬氨酸氨基转移酶(AST)124 U/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT)68 U/L,碱性磷酸酶(ALP)171 U/L,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)62 U/L,总胆红素(TBil)20.5 μmol/L;肾功能：无明显异常;肺炎支原体抗体IgG+IgM：阴性;涂片未找到抗酸杆菌。医师考虑抗感染效果不佳,抗感染方案调整为比阿培南0.3 g静脉滴注每8小时1次联合利奈唑胺0.6 g静脉滴注每12小时1次。入院第4天(5月21日),患者仍有发热,体温较前有所下降,最高为37.5 ℃,咳嗽咯痰较前稍有好转,仍有黄色黏痰,偶感胸闷气急,复查实验室指标：血常规：WBC计数19.0×109/L,NE% 86.7%;炎性指标：ESR 62.0 mm/h,CRP 238.0 mg/L,PCT 0.75 ng/ml;新型隐球菌检测：滴度阴性;肝功能：AST 50 U/L,ALT 50 U/L,ALP 137 U/L,GGT 50 U/L,TBil 12.6 μmol/L;肾功能无明显异常。抗感染方案调整为单用亚胺培南/西司他丁1 g静脉滴注每8小时1次。抗感染方案调整第3天(5月23日)00：30患者开始出现言语增多,不能识人等现象,但神志尚清,可正确对答,心电监护无明显异常,予急查血气分析：氧分压71.5 mmHg,二氧化碳分压37.0 mmHg,酸碱度7.444,氧饱和度96.4%;复查CT平扫(胸部+头颅)：(1)右侧放射冠区小片软化灶,两侧基底节区腔梗,脑萎缩,脑白质变性;(2)左肺炎性反应(左下肺为主)伴左下肺实变,左侧少量胸腔积液,较5月18日CT片大致相仿。本次患者中枢神经系统毒性症状考虑与亚胺培南/西司他丁的使用有关。抗感染方案仍调整为初始抗感染方案：比阿培南0.3 g静脉滴注每8小时1次联合莫西沙星 0.4 g静脉滴注每天1次。患者入院第17天(6月3日),患者一般情况可,无畏寒发热,咳嗽咯痰较前好转,复测复查实验室指标：血常规：WBC计数9.2×109/L,NE% 73.7%;炎性指标：PCT 0.1 ng/ml。结合患者个人意愿,带头孢地尼分散片及左氧氟沙星片出院。住院期间抗感染用药方案见表1。

表1 住院期间抗感染用药方案

2.2 临床药师参与药物抗感染治疗方案的制定与调整的药学监护点

2.2.1 初始抗感染治疗方案的建议及分析：患者因发热咳嗽3 d入院,伴黄色脓痰,结合患者血象、炎性指标及胸部CT结果,CAP诊断明确,根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》CAP病原学特点,结合患者为有基础疾病的老年患者,可能的病原菌考虑有肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌、卡他莫拉菌、厌氧菌、军团菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)等。针对以上病原菌,可选用的抗菌药物有：(1)青霉素类/酶抑制剂复合物;(2)第3代头孢菌素或其酶抑制剂复合物、头霉素类、氧头孢烯类及厄他培南等碳青霉烯类;(3)上述药物单用或联合大环内酯类;(4)呼吸喹诺酮类[2]。本例患者有留置植入物及腔隙性脑梗死病史,应进一步考虑肠杆菌科细菌及误吸引起的厌氧菌感染的可能。比阿培南为碳青霉烯类抗生素,通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用,对革兰阳性、革兰阴性的需氧和厌氧菌有广谱抗菌活性。莫西沙星为呼吸喹诺酮类抗菌药物,对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性。两者均能较全面地覆盖本例患者可能存在的病原菌,患者目前病症较轻,建议单用一种抗菌药物即可。

入院第4天(5月21日),患者仍有发热,体温37.5 ℃,咳嗽咯痰较前稍有好转,仍有黄色粘痰,偶感胸闷气急,复查实验室指标：血常规：WBC计数19.0×109/L,NE% 86.7%;炎性指标：ESR 62.0 mm/h,CRP 238.0 mg/L,PCT 0.75 ng/ml;新型隐球菌检测：滴度阴性;肝功能：AST 50 U/L,ALT 50 U/L,ALP 137 U/L,GGT 50 U/L,TBil 12.6 μmol/L;肾功能无明显异常。抗感染方案调整为单用亚胺培南西司他丁钠1 g静脉滴注每8小时1次。亚胺培南/西司他丁属碳青霉烯类抗菌药物,抗菌谱广,对革兰阳性菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等糖不发酵菌及厌氧菌均具有强大的抗菌活性,同时,碳青霉烯类对细菌产生的β-内酰胺酶包括ESBLs及头孢菌素酶均高度稳定。值得注意的是,亚胺培南在使用过程应特别关注老年患者的用药安全性,特别是合并有中枢神经系统基础疾病、肾功能减退的患者,更容易发生癫痫、肌阵挛和意识障碍等中枢神经系统毒性反应。结合患者存在腔隙性脑梗死的病史,本例患者抗感染治疗方案调整为亚胺培南/西司他丁,临床药师认为依据不充分,极易诱发患者中枢神经系统疾患,且亚胺培南与比阿培南同属碳青霉烯类抗菌药物,在病原菌覆盖范围无明显区别。临床医师考虑患者目前精神状态佳,肾功能各项指标正常,仍调整为单用亚胺培南/西司他丁,患者单用亚胺培南/西司他丁第3天凌晨出现言语增多、不能识人的现象,抗感染方案重新调整为初始抗感染方案：比阿培南联合莫西沙星。比阿培南虽与亚胺培南同属碳青霉烯类抗菌药物,但其中枢神经系统毒性反应远低于亚胺培南/西司他丁,且患者入院初始使用比阿培南抗感染治疗耐受性良好,未出现明显的不良反应,此次抗感染方案调整合理。考虑碳青霉烯类抗菌药属时间依赖性抗菌药物,可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%T>MIC,达到优化治疗的目的[3]。基于比阿培南在中国下呼吸道感染患者中的群体药代动力学研究,随着剂量从0.3 g每12小时1次增加到0.3 g 每6小时2次(0.5 h输注)或输注时间从0.5 h延长至3 h(0.3 g每6小时1次),临床疗效呈逐步上升趋势[4]。本例患者肾功能正常,建议可将比阿培南0.3 g静脉滴注每8小时1次提高剂量至0.3 g静脉滴注每6小时1次,同时延长输注时间至3 h,以达到更佳的治疗效果。

2.3 临床药师对患者药品不良反应进行监测的药学监护点

2.3.1 肝功能异常的监护：患者入院第2天肝功能提示：AST 124 U/L,ALT 68 U/L,存在转氨酶轻度升高,患者当前处于入院初始治疗阶段,使用的药物较简单,主要为抗菌药物比阿培南联用莫西沙星,在临床试验中,碳青霉烯类抗菌药物(包括厄他培南、亚胺培南、美罗培南及比阿培南等)发生异常肝脏反应的频率低,与头孢菌素类相似。而喹诺酮类药物的研究,临床上该类药引起肝脏损害的病例报道较少,报道的肝脏损害类型主要为无症状的血清转氨酶水平升高,肝细胞损伤、胆汁淤积型肝损伤、胆管减少、急性肝功能衰竭等,反应大多轻微。针对以上讨论,临床医师及临床药师对此次转氨酶轻度升高现象暂不予停药及相关对症处理,继续监测患者肝功能检查,患者入院第4天复查肝功能指标基本恢复正常。临床药师在患者用药过程中应充分发挥自己的专业知识,此次肝功能异常类似现象,应详细询问患者的药物过敏史,在使用可疑肝损伤或明确肝损伤的药物时均应定期监测肝功能。在此过程中,临床药师应积极参与临床实践,能从药学的角度发挥优势,提供更加合理的用药方案供医师选择,使患者得到更加安全、有效的药物治疗。

2.3.2 神经精神症状的监护：患者使用亚胺培南/西司他丁的第3天凌晨00：30出现言语增多、不能识人的现象,心电监护无明显异常,急查血气分析无明显异常,复查头颅CT：右侧放射冠区小片软化灶,双侧基底节区腔梗,脑萎缩,脑白质变性。排除患者本身疾病的影响,本次异常行为主要考虑与亚胺培南/西司他丁的中枢神经系统毒性相关。出现上述不良反应症状后,结合患者本身存在腔隙性脑梗死病史且患者目前肺炎症状未完全控制,药师建议立即停用亚胺培南/西司他丁,可改用同为碳青霉烯类但中枢神经系统毒性最小的美罗培南继续抗感染治疗,并密切关注患者的病情变化,若患者中枢神经系统症状未明显好转,可给予相应的镇静措施。医师考虑患者初始抗感染方案选用比阿培南安全性较高,且未出现类似的中枢神经系统不良反应,方案仍调整为初始入院时的比阿培南联用莫西沙星继续抗感染。停用亚胺培南/西司他丁第2天,医师查房时患者精神状态平稳,异常行为症状消失。虽比阿培南中枢神经系统不良反应较亚胺培南罕见,但临床上也有报道,患者用药过程中还应继续加强监护。临床药师在此过程中应主动告知患者此次不良反应的原因和药物,以便患者今后就诊时告知医师避免使用,嘱咐患者注意休息,保持良好心态。

3 分析与讨论

3.1 亚胺培南/西司他丁的神经毒性 亚胺培南/西司他丁为碳青霉烯类复方制剂,西司他丁为肾脱氢肽酶抑制剂,可完全阻止亚胺培南在肾内的代谢,提高疗效并降低降解产物的肾毒性。一般亚胺培南/西司他丁的耐受性良好,不良反应较轻微,大多与亚胺培南相关,主要表现为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,癫痫、肌阵挛和意识障碍等严重的中枢神经系统反应亦有发生,易发生于有中枢神经系统基础疾病、肾功能减退或剂量过大的患者。该神经毒性可能与碳青霉烯类分子的结构有关,其R位碳原子上引入与其他抗生素不同的侧链,可与中枢神经系统抑制性神经递质γ-氨基丁酸结合,阻断中枢抑制性递质的作用,减少神经细胞膜的氯化物电导,降低神经细胞上钠、钾交换泵的活性,从而增强机体的中枢神经兴奋作用,这也是导致患者癫痫发作的主要原因[5]。亚胺培南/西司他丁对中枢神经系统γ-氨基丁酸的亲和力较大,因此较其他的碳青霉烯类更容易引起癫痫等中枢神经系统毒性症状,研究表明单独使用亚胺培南与联用西司他丁钠引起癫痫的发生率相同,说明西司他丁对中枢神经系统不良反应无影响。中枢神经系统毒性反应在亚胺培南/西司他丁中最高,约为0.3%～1%,不适用于脑膜炎的治疗,该发生率通常与剂量和滴速相关,用量大(4 g/d)、滴速快,特别是老年人、有中枢神经系统疾患基础、肾功能不全或有癫痫史者更易发生。而美罗培南同为碳青霉烯类药物,其神经毒性较亚胺培南/西司他丁轻,发生率<0.1%,临床上可用于中枢神经系统感染,FDA已批准用于儿童化脓性脑膜炎的治疗,从碳青霉烯类药物化学结构式构效关系解释,C-3位碱性的强弱影响药物的神经毒性及肾毒性。碱性越强,神经毒性及肾毒性越强,碱性越弱,神经毒性及肾毒性越弱,美罗培南C-3位的碱性最弱,神经和肾毒性最小。因此,存在脑部外伤、癫痫、腔隙性脑梗死等病史或肾功能不全的患者,美罗培南较其他碳青霉烯类更有优势。

3.2 亚胺培南/西司他丁与比阿培南的比较 亚胺培南与比阿培南同属碳青霉烯类抗菌药物,抗菌谱广,对革兰阳性菌和革兰阴性菌、厌氧菌及多重耐药的细菌均有很强的广谱抗菌活性,不同的是,亚胺培南对革兰阳性菌的抗菌活性略高于比阿培南,而对革兰阴性菌的抗菌活性则低于比阿培南[6]。与亚胺培南相比,比阿培南对β-内酰胺酶稳定性更优,且不易被人肾脱氢酶-1(DHP-1)水解,具有更高的稳定性,应用时无需与DHP-1抑制剂联合组方。有研究发现,比阿培南对抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的作用比亚胺培南强2～4倍,抑制耐药铜绿假单胞菌的作用比美罗培南强4～8倍[7]。此外,亚胺培南/西司他丁与比阿培南在肾毒性及中枢神经系统毒性方面有所区别,比阿培南的安全性更高。亚胺培南/西司他丁的中枢毒性发生率高达0.3%～1%,与剂量和速度相关,用量大(>4 g/d)、滴速快,特别是老年人、有中枢神经系统疾病基础、肾功能不全或有癫痫史者更容易发生。与亚胺培南相比,比阿培南具有更好的外膜渗透性和化学稳定性,同时其肾毒性和中枢神经系统毒性也有所降低[8]。在官堂明等[9]的研究中,比阿培南在中、重度下呼吸道感染治疗中的临床有效率和细菌清除率均优于亚胺培南/西司他丁,且中枢神经系统不良反应发生率低于亚胺培南/西司他丁。

4 小 结

碳青霉烯类抗菌药由于其广谱、强效的抗菌作用及细菌耐药率低等特点被广泛用于临床,各种培南类优缺点各有不同,在制定治疗方案的过程中应结合患者实际情况,根据不同碳青霉烯类抗菌药的不同特点,择定最优方案。亚胺培南/西司他丁进入临床以来,对重症感染的效果有目共睹,是多重耐药菌感染的首选药物之一,但由于其在中枢神经系统方面的毒性反应,对特定人群的使用稍有限制。研究表明亚胺培南/西司他丁的中枢神经系统毒性反应主要是由于其化学结构中含有碱性较强的氨基酸侧链与GABA受体的亲和力较高所致,而美罗培南作为碳青霉烯类药物,其神经毒性及肾毒性均远低于亚胺培南/西司他丁,对有中枢神经系统基础疾患和肾功能减退的患者,美罗培南在用药安全性方面较其他碳青霉烯类更有优势。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。