莫西沙星与左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦治疗社区获得性肺炎的临床优势比较

娄梅梅,王海亮,徐兰霞

社区获得性肺炎(CAP)是在院外由细菌、病毒、衣原体和支原体等多种微生物所引起的呼吸系统感染性疾病[1],包括具有明显潜伏期的病原体感染而入院后在潜伏期内发病的肺炎。有研究表明,CAP在医院感染性相关疾病中占有较大比重,尤其是急诊科中约占17.5%。随着年龄的增长,CAP的发生率也明显升高,年龄>60岁的患者发生CAP的比例高达28.7%,CAP作为呼吸科一类常见疾病,伴随近年来我国老龄化程度、大气污染日渐加剧,其发病率也在逐年升高[2-3]。目前,临床上对于CAP以抗菌药物治疗为主,通常以大环内酯类、β-内酰胺类药物为主。近年来随着抗菌药物的不规范使用,大部分病原体的耐药性逐渐升高,传统的抗菌药物疗效并不显著,因此,迫切需要寻找一种安全、有效、经济、适宜的CAP治疗方案。检索医院近两年呼吸道感染患者发现,临床常用于治疗CAP的方案有两种：单用莫西沙星(拜复乐)、左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦(可乐必妥)。本文根据临床应用及相关指南推荐比较莫西沙星与左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦治疗CAP的有效性、安全性、经济性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2019年3月—2021年1月山东省潍坊市人民医院收治的非重症CAP患者87例,根据用药差异分为试验组45例和对照组42例。试验组男23例,女22例;平均年龄(52.9±16.3)岁;病程(10.6±4.4)d。对照组男21例,女21例;平均年龄(55.2±20.1)岁;病程(11.8±4.6)d。2组患者性别、年龄、病程等资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 选择标准 纳入标准：年龄>18周岁;符合《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[4]相关诊断标准及住院治疗标准;入组前3 d未应用其他抗菌药物;无喹诺酮类抗菌药物过敏史。排除标准：需入住重症监护室的肺炎患者及其他类型肺炎(医院获得性肺炎、吸入性肺炎等);有明显肝肾、心功能不全者;恶性肿瘤患者;妊娠期、哺乳期或未适当避孕女性。

1.3 治疗方法 试验组患者采用盐酸莫西沙星氯化钠注射液(拜复乐,拜耳医药保健有限公司广州分公司生产)0.4 g静脉滴注,每天1次,连续治疗5～10 d。对照组患者采用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(联邦他唑仙,珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产)每次4.5 g静脉滴注,每8小时或每12小时1次;左氧氟沙星氯化钠注射液[可乐必妥,第一三共制药(北京)有限公司生产]每次0.5 g静脉滴注,每天1次,连续治疗5～10 d。

1.4 观察指标 比较2组临床疗效、不良反应及临床应用现状,结合相关指南推荐,探寻最优方案。检索病例,收集整个治疗周期内2组患者治疗前后的肺部CT检查情况。

1.5 疗效评价指标 结合患者治疗前后的临床表现(咳嗽、咯痰、体温、肺部湿啰音)、胸部影像学检查等评定疗效。治愈：体温恢复正常、咳嗽、咯痰、肺部湿啰音等呼吸道症状彻底消失,胸部X线或CT检查结果显示病灶明显吸收;有效：体温下降,咳嗽、咯痰、肺部湿啰音等呼吸道症状基本消失,胸部X线或CT检查结果显示病灶大部分吸收;无效：呼吸道症状较治疗前无改变、复发甚至恶化。总有效率=治愈率+有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 试验组总有效率为93.3%,对照组总有效率为90.5%,差异无统计学意义(χ2=0.240,P=0.624),见表1。

表1 对照组与试验组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 不良反应比较 试验组不良反应总发生率为4.4%(2/45),对照组总发生率为7.1%(3/42),差异无统计学意义(χ2=0.292,P=0.589),见表2。因纳入研究的样本量偏少,虽不能真正反映两种治疗方案的安全性差异,但试验组不良反应发生率低于对照组,且文献检索发现莫西沙星的不良反应发生率低于两药联用[5-6],由此可判断单用拜复乐治疗CAP患者的安全性优于可乐必妥联合联邦他唑仙。

表2 对照组与试验组患者不良反应比较 [例(%)]

2.3 临床应用现状比较 经临床调研及病例检索发现,试验组拜复乐使用时无需皮试,每次0.4 g,每天1次,静脉滴注时间90～120 min;肾功能衰竭患者无需调整剂量;单次治疗药品花费为196.7元。对照组可乐必妥联合联邦他唑仙：联邦他唑仙需皮试,每次4.5 g,每天2～3次,每天总静脉输注时间3～4 h;肾功能衰竭患者需按照肾功能受损程度调整剂量;单次药品花费188.55～233.17元,见表3。通过以上比较发现,试验组较对照组具有以下优势：无需皮试更适用于急症患者;肾功能受损患者无需调整剂量,更适用于肾功能不全的患者;给药频次为每天1次,给药时间较短,患者依从性较高;药品调配方便,便于临床使用;药品单价适中,具有一定的经济性。

2.4 抗菌药物管理 2011年卫生部办公厅发布的《全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》对抗菌药物使用强度做出明确要求：抗菌药物使用强度力争控制在40 DDD(限定日剂量)以下。不同药物、不同给药方案,DDDs值(用药频度,累计DDD数)均不同,试验组单日DDDs值仅为1,而对照组单日DDDs值为1.64/1.96,试验组优于对照组。DDDs=该抗菌药物消耗量(g)/DDD值(g);单日DDDs=日消耗量(g)/DDD值(g)。2组方案的具体情况见表4。

表4 对照组与试验组治疗方案的DDDs值比较

2.5 国内外指南推荐 关于呼吸喹诺酮类药物,我国CAP相关指南、呼吸道感染喹诺酮合理应用专家共识及美国抗感染学会和胸科学会(IDSA/ATS)均推荐单用于CAP的治疗。中华医学会呼吸病学分会讨论制定《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016版)》[4]中注明：对于轻中度CAP患者,推荐单用β-内酰胺类或联合多西环素、米诺环素、大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类。与联合用药比较,呼吸喹诺酮类单药治疗不良反应少、且无需皮试。因此国内指南并不推荐左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦。据《2019 ATS/IDSA临床实践指南：成人社区获得性肺炎的诊断和治疗》[7],推荐住院患者使用呼吸喹诺酮类或头孢曲松联合大环内酯类,只有ICU患者推荐使(氟喹诺酮类或大环内酯类)+β-内酰胺类。不仅如此,ABX 2015—2016推荐：莫西沙星为门诊及住院CAP的单药抗感染方案,并未推荐左氧氟沙星联合其他抗菌药物治疗。因此,根据指南推荐,治疗CAP时试验组与对照组相比,优选试验组治疗方案。

3 讨 论

莫西沙星和左氧氟沙星均是具有广谱活性和杀菌作用的呼吸喹诺酮类抗菌药物,其作用机制为通过抑制细菌DNA复制、转录、修复及重组所需的拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ而发挥抗菌作用。由于各自结构有差异,在临床抗菌谱、组织分布、药代动力学、耐药性方面、安全性方面也均存在一定差异。

左氧氟沙星是第三代喹诺酮类药物,而莫西沙星作为第四代喹诺酮类抗菌药物,在其结构的第8位增加了一个甲氧基,第8位的甲氧基使莫西沙星抗革兰阳性菌尤其是肺炎链球菌的抗菌活性大大增强,同时增加了对细菌的结合能力和对细胞的穿透力,对厌氧菌的抗菌活性也增强。据相关文献报道,莫西沙星在治疗肺炎支原体感染、沙眼衣原体感染方面是左氧氟沙星的8倍[8-10]。据戴薇等[11]报道,莫西沙星在肺巨噬细胞和上皮细胞衬液的浓度较左氧氟沙星高。在药代动力学方面,评价浓度依赖性药物的抗菌活性有两个指标,一是AUC/MIC,另一个是Cmax/最低抑菌浓度(MIC)。莫西沙星的AUC/MIC可达>100,而左氧氟沙星则达不到这一水平[12-13];莫西沙星的Cmax/MIC也能达到>10的标准,能快速根除细菌,细菌根除率较高。在耐药性方面,莫西沙星在第7位增加了一个氮双环,可减少胞内药物的外排,减少耐药性的发生。此外莫西沙星可作用于肺炎链球菌的两个靶点,拓扑异构酶2和4[14-15],从而干预细菌的复制、转录、繁殖,而左氧氟沙星只作用于拓扑异构酶4,相对莫西沙星更易发生耐药。检索相关文献及药品说明书发现,莫西沙星与左氧氟沙星不良反应主要表现为胃肠系统、皮肤黏膜、神经/精神系统、呼吸系统、全身性损害、心血管系统、血管病、肝/肾系统等[5-6],在静脉滴注莫西沙星的患者中,导致停药的最常见不良事件为皮疹,发生率为0.1%～1%;静脉滴注左氧氟沙星的患者中严重不良反应发生率为6%左右,以腹泻、呕吐、恶心等消化系统不良反应为主。哌拉西林/他唑巴坦不良反应主要表现为皮肤系统、胃肠系统、神经系统及血液系统,具体表现为皮疹、充血性皮疹、皮肤瘙痒、发热、寒战等。单用莫西沙星不良反应发生率低于左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦的不良反应发生率。刘兰花[16]研究显示,莫西沙星不良反应发生率为5.7%,低于左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦的17.1%;王晓航等[17-18]研究也显示莫西沙星不良反应发生率明显低于左氧氟沙星。

表3 对照组与试验组治疗方案的临床应用现状比较

国内多家制药企业生产的莫西沙星注射液已获得化学药品注册分类4类获批,药品的疗效与原研药品相近或一致,但其价格远低于原研药,检索山东省药械集中采购平台发现,部分已纳入国家集采的药品价格在32.7～35.27元/瓶(支)。如能通过药品临床综合评价,证明原研药与仿制药具有相同的安全性与有效性,则相较于左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦方案,应用莫西沙星注射液治疗CAP具有更好的经济性。

综上所述,莫西沙星与左氧氟沙星联合哌拉西林/他唑巴坦治疗CAP患者的临床疗效相当,但莫西沙星不良反应发生率低,患者依从性高,具有一定的经济性,且获得指南认可,更有利于医疗机构进行抗菌药物应用管理。此外,医疗机构应联合药监部门,积极开展药品临床综合评价项目,客观、全面的分析国家集采中标产品的安全性、有效性、经济性、适宜性,确保临床医师与患者能够放心的选用集采药品。同时,审方药师应不断加强自身学习,掌握更适宜的用药方案,与临床医师一道保障患者用药安全、有效、经济、适宜。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。