抗生素佐剂在治疗鲍曼不动杆菌感染中的研究进展

张梦娜 赵晓欧 许祺珺 孔令聪 马红霞

收稿日期：2022-11-16

基金项目：国家自然科学基金项目（31872519）。

作者简介：张梦娜，硕士研究生，主要从事兽医药理与毒理学研究。

*通讯作者：马红霞，教授，主要从事兽医药理学与毒理学研究。

摘要：目前鲍曼不动杆菌感染治疗困难与多重耐药、广泛耐药菌株的出现以及革兰阴性菌新型抗菌药物缺乏有关。为了治疗和控制鲍曼不动杆菌严重感染，新的用药选择不可或缺。佐剂通过增效抗生素，逆转耐药，克服了现有药物治疗的局限性。本文将可增敏鲍曼不动杆菌的抗生素佐剂加以汇总，拟为临床防治相关感染提供理论依据。

关键词：鲍曼不动杆菌；抗生素佐剂；抗生素；联合用药；协同增效；耐药性

中图分类号：R978.1         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）06-0367-06

Research Progress of Antibiotic Adjuvants in the Treatment of

Acinetobacter baumannii Infection

Zhang Meng-na1，   Zhao Xiao-ou1，   Xu Qi-jun1，   Kong Ling-cong1，2，   Ma Hong-xia3，4

（1 College of Veterinary Medicine， Jilin Agricultural University，   Changchun   130118;

2 The Key Laboratory of New Veterinary Drug Research and Development of Jilin Province，   Changchun   130118;

3 College of Life Science， Jilin Agricultural University，   Changchun   130118;

4 Bioreactor and Drug Development Engineering Research Center of Ministry of education，

Jilin Agricultural University，   Changchun   130118）

Abstract： At present， the difficulties in the treatment of Acinetobacter baumannii infection are related to the emergence of multidrug-resistant bacteria and extensively drug-resistant bacteria ， as well as the lack of new antibiotics for Gram-negative bacteria. Therefore， it is necessary to make new drug choices for the treatment and control of serious  Acinetobacter baumannii infection. Adjuvants have the ability to overcome the drawbacks of current drug therapy by sensitizing antibiotics and reversing drug resistance. In order to provide a theoretical foundation for the practical prevention and treatment of associated illnesses， this paper describes the antibiotic adjuvants that boost the antibacterial activity against Acinetobacter baumannii.

Key words： Acinetobacter baumannii;   antibiotic adjuvant;   antibiotics;   combined medication;   synergistic effect;   drug resistance

多重耐药细菌引起的公共健康风险日益严重，不可低估。在所有细菌中，ESKAPE病原体（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属）被认为对人类健康构成了巨大威胁[1]。其中鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，AB）在美国传染病学会中被归类为“红色警报”细菌[2]，其可引起肺炎、菌血症、尿路感染、皮肤和软组织感染等[3-4]，致死率高达70%[5]。在过去十年中，鲍曼不动杆菌已成为医疗相关感染和医院感染的主要原因[6-7]，且随着人与动物的关系越来越密切，该菌与动物感染有关的报道逐年增多，其所引发的疾病也受到了兽医临床工作者的高度关注[8]。由于抗生素的不当使用，该菌已经对临床常用药物产生严重的耐药性，从而引发的抗感染治疗失败更是数不胜数[9-10]。

抗生素佐剂（Antibiotic adjuvants）指本身缺乏固有抗菌活性的化合物[11-14]，但当与抗生素联合使用时，通过促进抗生素胞内积累、抑制靶向修饰、抑制信号和调节通路或减少外排等机制来增强抗生素活性[12，15]。此外，抗生素研发周期长且长期单独用药易产生耐药[16-17]，由于抗生素与佐剂双重靶点的存在，联合使用的治疗策略在减少用药量和减缓耐药性发展方面具有很大的潜力[15]，延长了现有抗生素的使用寿命，为临床用药提供了新的治疗选择。

本文对近三年来可提高鲍曼不动杆菌对抗生素敏感性的佐剂加以汇总，拟为防治相关感染、临床联合用药提供理论基础。

1 合成分子

1.1 脂肪族化合物

Ramirez等[18]设计了由三个L-精氨酸和一个含八碳的双脂蛋白组成的脂肽——dUSTBP 8。该化合物无溶血活性并具有良好的胰酶稳定性，且与利福平或新生霉素联用对革兰阴性菌表现出协同作用，尤其是作用于鲍曼不动杆菌时，利福平的抗菌活性可提高16～64倍，新生霉素活性可提高32～512倍，24 h可完全灭菌。与敏感菌株相比，dUSTBP 8对黏菌素耐药菌株的增效活性略有降低，且对革兰阳性菌不具有协同作用，研究者推断其可能是选择性地与阴性菌外膜上带负电荷的脂多糖相互作用，从而促进药物在胞内积累，耐药菌株外膜上负电荷减少影响了对dUSTBP 8的离子吸引力。此外，结构中的氨基酸组成也影响其与抗生素的协同能力，与伯胺相比，含胍基官能团的碱性侧链增效活性更强。

1.2 芳香族化合物

PAS8-b-PDM12，是由Si等[19]设计的一种糖基化阳离子嵌段共β肽，其不仅能破坏细菌外膜的完整性，还能通过耗散跨膜质子动力而使外排泵系统失活。正是由于这种双重作用机制，PAS8-b-PDM12能增加耐药ESKAPE致病菌对利福平或新生霉素的敏感性。虽然PAS8-b-PDM12对临床分离的鲍曼不动杆菌ABACS最小抑菌浓度（Minimum inhibitory concentration，MIC）为512 μg/mL，仅有较弱抗菌活性，但与利福平联用后利福平抗菌活性可提高256倍，分级抑菌浓度指数（Fractional inhibitory concentration index，FICI）为0.25；与新生霉素联用后新生霉素活性可提高32倍，FICI为0.28。在小鼠感染鲍曼不动杆菌模型中，PAS8-b-PDM12与利福平联合治疗后，7 d内小鼠存活率为100%，而未经治疗的对照组小鼠仅存活了24 h，且无论是利福平还是新生霉素，联合用药组肝、脾、肾处载菌量均显著降低，单独给药则无显著效果。

N-（4-（2-amino-1H-imidazol-5-yl）phenyl）-3，5-dichlorobenzamide与N-（4-（2-amino-1H-imidazol-4-yl）phenyl）-3，5-dibromobenzamide均属于卤代芳酰胺-2-氨基咪唑类化合物，为多种抗生素的佐剂。2014年已被证实可抑制鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性[20]。2019年，Martin等[5]研究又表明两者可显著提高鲍曼不动杆菌对大环内酯类和糖肽类抗生素的敏感性，与克拉霉素或者万古霉素联用时抗菌活性最高可增强256倍。它们虽然不是通过破坏外排或细胞膜发挥作用，但两者对黏菌素有强烈的拮抗作用，表明它们可能改变了脂多糖的生物合成或结构。进一步研究发现，在化合物作用下，C16位棕榈酰化的脂质A增加，C14位羟基化的脂质A减少；且经凝胶电泳发现脂质A组分有所损失，进而诱导了脂多糖结构变化。2020年，该团队对两种化合物进行了结构改造，发现在核心苯环上发生取代反应会影响对克拉霉素增敏作用，且将酰胺基团连接替换为尿素连接可增加佐剂活性[21]。

已有报道指出Meridianin D及其类似物，如N-Benzyl-4-（5-bromo-1Hin-dol-3-yl）pyrimidin-2-amine可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物被膜的形成能力，并且可提高黏菌素对黏菌素耐药或敏感的革兰阴性菌的活性，如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌[17]。Zeiler团队[22]对该化合物进行了构效关系研究，发现在苯环上通过取代的方式引入3，5-二甲基可消除对黏菌素的增效作用。此外，苯环对位引入CF3基团可加强增效活性，且效果优于原本结构。

Zimmerman等[23]利用全细胞高通量筛选出五种化合物HTS 03780、MGH 00136、NH 00518、CD 04455、JP 00319，通过微量肉汤稀释法与多黏菌素B联合用药具有协同作用，逆转了鲍曼不动杆菌耐药性。其中CD 04455作用最强，可将多黏菌素B抗菌活性提高30倍，MIC远远低于折点。研究者将这些化合物与利福平、红霉素、万古霉素三种依赖外膜受损才能发挥作用的抗生素联用，发现并无协同作用。经薄层色谱结果表明，五种化合物也不影响脂多糖的生物合成和脂质A的修饰。此外，除JP 00319外，其他化合物对革兰阳性菌和外膜缺陷的大肠埃希菌均显示出强大的抗菌活性，研究者推断可能是多黏菌素B促进这四种化合物通过细菌外膜进入细胞内，进而抑制胞内靶点。

氨基糖苷类抗生素发生偶联或位点特异性修饰会导致其失去对核糖体的活性，但增强了对细胞膜的作用[24]。Idowu等[25]通过叠氮—炔环加成反应合成了妥布霉素同源二聚体，其对细胞膜的渗透性强于多黏菌素B九肽，且依赖促旋酶B增强了新生霉素对多药耐药或广泛耐药革兰阴性菌的抗菌活性。对于鲍曼不动杆菌ATCC 17978，2×MIC新生霉素与7.1 μmol/L妥布霉素同源二聚体组合在9 h所表现的抑菌活性便优于单独使用新生霉素24 h的效果，且联合用药24 h可彻底杀菌，比初始菌落数减少5 logCFU/mL以上。此外与单独用药相比，联合用药可延缓耐药性发展，并且没有诱导出对其他抗生素的交叉耐药性。

1-（2-（5-bromo-1H-indol-3-yl）ethyl）-3-（4-bromo-3，5-dichlorophenyl）urea是Minrovic团队[26]筛选出的一种与黏菌素联合具有良好协同作用的二代色胺衍生物，在5 μmol/L浓度下，可将黏菌素对染色体介导的黏菌素耐药菌株MIC从512 μg/mL降至0.5 μg/mL，药效提升了1024倍；在10 μmol/L浓度下，药效可提升高达2000倍以上。在治疗鲍曼不动杆菌感染的大蜡螟中，联合用药4 d后大蜡螟存活率为47%，与单独使用黏菌素（7%）、该化合物（0）、100 mg/kg的替加环素（20%）相比，联合用药组的存活率显著提高。

Yang团队[27]通过假二糖Nebramine取代具有抗生素增敏活性的妥布霉素—莫西沙星、妥布霉素—环丙沙星杂化佐剂中妥布霉素结构域，得到了一系列Nebramine杂化化合物。研究结果表明，该类化合物与多种传统抗生素，包括氟喹诺酮类（莫西沙星和环丙沙星）、四环素类（米诺环素）或利福霉素类（利福平），对野生型或耐多药的革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌，均具有协同作用。其中Nebramine—环丙沙星杂化化合物[5-O-（dodecyl-ciprofloxacin）-nebramine]，可降低利福平对鲍曼不动杆菌的MIC 64～256倍，而且两者联用还以剂量依赖的方式提高了感染铜绿假单胞菌的大蜡螟存活率。此外研究者推断，经此方法结构优化后与原化合物相比，由氨基糖苷类药物诱导产生的细胞毒性可能有所降低，并且作用机制可能也并未改变，仍是通过损伤细菌外膜来实现的。

Barker等[1，14]通过激酶抑制剂文库，筛选出了两种高效的先导化合物：IκB激酶-β（IKK-β）抑制剂IMD-0354——黏菌素耐药菌株的有效佐剂；丙酮酸脱氢酶激酶-1（PDK-1）抑制剂AR-12——黏菌素敏感菌株的增效剂。其中IMD-0354可抑制黏菌素耐药菌株中的脂质A修饰，且其增敏活性主要与结构中水杨酸的酚羟基有关。两种抑制剂分别与黏菌素联合使用，均未增加对体外真核细胞毒性，在鲍曼不动杆菌的生长曲线中，也可快速抑制菌株增殖。

2 天然产物

2.1 动物来源

Parra Millán等[28]于2016年研究表明溶血磷脂酰胆碱（LPC）与黏菌素、替加环素或亚胺培南联合用药可提高对鲍曼不动杆菌引起的小鼠腹腔脓毒症和肺炎的疗效。2021年，该团队进一步验证了此结论，LPC与黏菌素联用可降低组织和血液中的细菌负荷，从而提高小鼠存活率[29]。

L-赖氨酸，是人体必需的氨基酸之一，先前已有研究表明L-赖氨酸可增强两性霉素B对真菌感染的抗真菌作用，如白色念珠菌、近平滑念珠菌和新生隐球菌[30]。Deng等[31]进一步研究发现，外源性L-赖氨酸不仅可增强氨基糖苷类药物对革兰阴性菌的抗菌活性，如鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，而且对革兰阳性菌也有同样作用，如耻垢分枝杆菌。其作用机制为L-赖氨酸改变了细菌质子动力的pH梯度，进而促进胞内氨基糖苷类抗生素的积累和活性氧的产生。

2.2 植物来源

松萝酸是一种地衣类植物的次级代谢产物[32]，具有抗菌、抗炎、抗病毒和抗癌等作用。Bankan等[2]研究表明，松萝酸可抑制耐多药鲍曼不动杆菌外排泵活性，减少adeB基因表达，进而作为外排泵抑制剂恢复耐多药鲍曼不动杆菌对替加环素的敏感性。在临床分离株AI 7574中，松萝酸的MIC为1 024 ?g/mL，抗菌能力弱，但亚抑菌浓度下与替加环素联合用药时具有较高的协同效应（FICI=0.03125），替加环素MIC由128 ?g/mL降至0.05 ?g/mL，药效提升256倍，即使替加环素与常见外排泵抑制剂CCCP联用时协同能力（FICI=0.0911）也弱于前者。

桑黄酮G是桑树中分离得到的天然黄酮类化合物，具有抗炎作用。Barker团队[13]经磷酸酶抑制剂文库筛选发现，桑黄酮G可逆转黏菌素耐药鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌对黏菌素的耐药性。pmrCAB操纵子可通过磷酸乙醇胺修饰脂质A介导细菌的黏菌素抗性，虽然桑黄酮G可影响细菌细胞膜的通透性但并未引起pmrCAB表达显著下调。

2.3 微生物来源

子囊霉素是从吸水链霉菌中分离得到的大环内酯类化合物，具有免疫抑制和抗真菌活性。通过磷酸酶抑制剂文库筛选，Barker团队[13]发现子囊霉素具有作为黏菌素佐剂的潜力，它可增强黏菌素对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌敏感菌株的抗菌活性，且与黏菌素的协同效果优于阿奇霉素、克拉霉素等其他大环内酯类药物。与桑黄酮G不同的是，子囊霉素并不影响细菌细胞膜通透性。

通过对已建立的天然化合物文库筛查，Mattingly团队[12]发现灵菌红素——一种天然红色素、非常有潜力的抗癌物质，可以增效黏菌素。5 μmoL/L灵菌红素与黏菌素联合作用于鲍曼不动杆菌，黏菌素抗菌活性可提高128倍，FICI为0.26；作用于肺炎克雷伯菌时，黏菌素活性可提高512倍，FICI为0.03。与空白对照组相比，单独使用灵菌红素、黏菌素对细菌活性氧均增加约10%，但联合用药后活性氧水平大幅提升，高达1656%，这可能解释了其增效缘由。

3 临床药物

除灵菌红素外，Mattingly团队[12]还发现新生霉素在逆转黏菌素耐药方面尤为有效。虽然新生霉素现阶段主要用于革兰阳性菌的治疗[33]，但在对黏菌素高度耐药的鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌中，能增强黏菌素活性，使黏菌素浓度降至折点以下。例如当与5 μmol/L新生霉素联用于鲍曼不动杆菌时，黏菌素抗菌活性可提高256倍；浓度增加至10 μmoL/L时，黏菌素活性可提高1024倍。此外，新生霉素作用机制与灵菌红素相似，但联用后细菌活性氧水平提高幅度远不及后者。

盐酸小檗碱（BBH）单独用药时对鲍曼不动杆菌的抗菌活性较弱（MIC≥256 μg/mL），但Li等[9]研究发现它可增强耐多药鲍曼不动杆菌对多种抗菌药物（替加环素、舒巴坦、美罗培南或环丙沙星）的敏感性，甚至逆转了菌株对药物的耐药性。体内研究表明，在耐多药鲍曼不动杆菌小鼠大腿感染模型中，BBH联合舒巴坦比单一疗法具有更强的抗菌效果。此外，BBH是AdeB和其他外排泵的阳性底物，它可促进adeB基因表达并与AdeB转运蛋白结合，导致BBH摄取量降低，研究者推断这可能有助于减少AdeB泵排出抗菌药物，并通过adeB基因敲除株验证了此结论。

N-乙酰半胱氨酸在临床常用作祛痰药，经体内吸收后可生成半胱氨酸。Pollini等[34]首次发现其可增强黏菌素活性，联合用药可逆转鲍曼不动杆菌黏菌素耐药表型，使黏菌素MIC降至折点以下，但对敏感株无效。在时间—杀伤曲线中，对于耐药菌株，联合用药基本可在24 h内彻底杀菌，且随着N-乙酰半胱氨酸剂量增加，时间缩短，但对于敏感菌株，即使在高浓度下也仅在前8 h内有抑制作用。此外，在N-乙酰半胱氨酸局部给药可达到的浓度下，联合用药对黏菌素耐药菌株及敏感菌株生物被膜生长均有抑制作用。

五氯柳胺在兽医上主要用于反刍动物吸虫感染的治疗，Ayerbe-Algaba等[35]发现虽然五氯柳胺对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的生长无抑制作用，但与黏菌素联合使用可显著提高黏菌素的抗菌活性，尤其是对黏菌素耐药菌株更为有效。在时间—杀伤曲线中，联合作用于鲍曼不动杆菌敏感株ATCC 17978，前8 h与单独使用黏菌素作用相近，但24 h协同活性增强，比单独用药菌落数减少4.91 logCFU/mL；但联合作用于耐药株，抗菌活性一开始便强于单独使用黏菌素，24 h后，比单独用药菌落数减少6.43 logCFU/mL。黏菌素作用靶点位于外膜，五氯柳胺不影响外膜蛋白组成与表达，但对细胞膜具有局部破坏作用，研究者推断这可能有助于黏菌素与其靶点结合，从而不受细菌黏菌素耐药水平的影响。

4 结论

鲍曼不动杆菌感染日益严重，由于其耐药菌株的产生，在临床上基本达到“无药可医”的局面，而抗生素佐剂的出现有效缓和了这一现象。

在近三年的统计中，以黏菌素和利福平佐剂为多。黏菌素一度被视为对抗多药耐药革兰阴性菌感染的最后一道防线，但随着携带黏菌素耐药基因mcr-1菌株的传播，临床治疗效果不好时只能加大剂量，其副作用——肾毒性也随之而来。当黏菌素与佐剂联用时，不仅可以降低黏菌素使用浓度、毒性，还可以延缓耐药性的产生。此外，黏菌素作用靶点位于细菌外膜上脂多糖中的脂质A，因此所筛选出的增效佐剂不能以破坏脂质A为活性基础，但遗憾的是目前相关文献均未进行更深入的靶点探究。

利福平和大环内酯类等抗生素，在临床上常用于革兰阳性菌的治疗，对革兰阴性菌缺乏活性主要是因为阴性菌外膜的选择渗透性。所以与黏菌素佐剂不同，该类抗生素佐剂作用靶点主要位于细胞膜上。无论是影响了细菌ATP的产生，还是增加了胞内活性氧的积累，其根本都是由于破膜引起了质子动力变化。该类抗生素与佐剂联用，不仅能逆转细菌耐药，还扩宽了革兰阴性菌感染治疗的选择方案。

虽然联合用药已经展现出较高的抗菌活性和光明前景，但仍需谨慎开展进一步的体外和体内研究，例如毒性、稳定性问题以及已投入临床使用药物的交叉耐药性等，以阐明这些佐剂作为临床联合治疗药物的可能性。此外，也有必要深入探究鲍曼不动杆菌的耐药机制，为日后新型抗生素研发及佐剂筛选奠定基础。

参 考 文 献

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