树脂基窝沟封闭剂材料的研究进展

张 铭 综述 孙 皎 汪 俊 审校

（上海交通大学医学院附属第九人民医院儿童口腔科，口腔材料科* 上海交通大学口腔医学院，国家口腔医学中心 国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所，上海 200011）

龋病是一种常见口腔慢性疾病，对全球人口健康构成重大负担。在6 岁以上儿童和青少年中，龋齿的发生主要集中在后牙的咬合面，其中窝沟龋占恒磨牙所有龋齿的90%[1]。窝沟封闭剂是预防儿童和青少年龋齿的重要防龋材料，它可以渗入牙釉质的窝沟点隙，固化后形成阻隔细菌的屏障。多项研究已经证明，窝沟封闭剂能有效预防龋病的发生[2-6]。目前在临床上主要使用两种类型的窝沟封闭剂：树脂基封闭剂和玻璃离子封闭剂[7]。由于树脂基窝沟封闭剂具有操作便捷、物理性能稳定、与牙齿外观更匹配以及更高的保留率等优点，已成为目前临床上预防窝沟龋最常用的封闭剂。本文就树脂基窝沟封闭剂材料近几年的研究进展作一综述。

1 树脂基封闭剂材料的主要成分、分类和存在问题

1.1 组成成分

树脂基窝沟封闭剂的组成包括有机树脂基质、稀释剂、无机填料、光引发剂和辅助剂等[3]。有机树脂基质是封闭剂的主要成分，目前应用最多的是双酚A-甲基丙烯酸缩水甘油酯（Bis-GMA）和氨基甲酸酯双甲基丙烯酸酯(UDMA)。稀释剂是能与树脂基质混溶性的单体，加入以降低树脂粘度，目前最常用的是三乙二醇二甲基丙烯酸酯（TEGDMA）。无机填料主要由硅烷化硅石等无机粒子构成，其作用包括提高材料的力学性能、X射线阻挡功能，减少树脂的聚合收缩，以及改善材料的热膨胀系数等。光引发剂体系主要由光引发剂（CQ）和胺类助引发剂组成，它们通过吸收特定波长的光能，产生自由基、阳离子等，进而触发单体的交联固化过程。辅助剂（如着色剂、氟化物、涂料等）可用于提升封闭剂的性能、优化其外观等。

1.2 分类

树脂基封闭剂通常可以通过粘度、聚合方式和透明度3 种方式进行分类[8]。根据粘度，树脂基封闭剂可以分为有填料和无填料两种类型。填料的添加可以增加硬度、抗压强度和耐磨性，但可能会改变其渗透能力。无填料的树脂封闭剂具有较低的粘度，能更好地渗透并保留在牙面的点隙裂沟中[9]。根据聚合方式，树脂基封闭剂已经发展出四代产品，从第一代的紫外光引发和第二代的化学固化，到第三代的可见光固化体系，现在在第三代的基础上增加了氟化物，形成了第四代含氟窝沟封闭剂[10]。根据透明度树脂基封闭剂可以分为不透明型和透明型[11]。在临床操作和检查过程中，不透明型窝沟封闭剂更容易观察和发现，而透明型封闭剂可以是完全透明的，也可以是粉红色或琥珀色。

1.3 临床应用中遇到的问题

尽管树脂基封闭剂在临床上得到了广泛应用，但仍存在有待解决的问题：（1）微渗漏：微渗漏是导致临床封闭失败的主要原因之一。由于树脂材料在固化时会产生聚合收缩，这将导致固化后的封闭剂与牙体组织之间形成微小缝隙，使口腔中的细菌、液体等能够渗透到封闭剂的内部或其下方，从而影响封闭的效果。（2）生物安全性问题：在树脂基窝沟封闭剂固化时，部分单体可能未完全聚合并残留于树脂中，这些未聚合的单体可能从树脂中溶出，进而释放到口腔，对人体造成潜在危害[12-13]（3）抗菌和再矿化性能不足：树脂基材料比其他材料更容易导致口腔菌斑和生物膜的积累[5,14-15]，而市场上的传统商用封闭剂除了添加少量的氟化物外，几乎没有显著的抗菌或再矿化性能。

2 树脂封闭剂材料的潜在生物毒性研究

窝沟封闭剂主要用于13 岁以下的儿童和青少年，由于封闭剂材料会直接与口腔接触，因此全面了解其生物相容性和毒性至关重要。目前市场上的树脂基封闭剂的树脂基质最常见的是双甲基丙烯酸双酚A 甘油酯（Bis-GMA），它是由双酚A 通过酯化反应得到的[16]。Bis-GMA 本身并不直接释放双酚A，但在口腔环境中，它可以通过与唾液中的酶进行水解反应来释放双酚A。双酚A（又名BPA）是一种具有类雌激素效应的工业化学品，对人类，特别是低龄患者，可能存在影响生育和生长发育的潜在毒性[12]。已有研究指出树脂基牙科材料可能对牙体牙髓细胞、成纤维细胞以及人体的生殖和发育系统产生潜在毒性[17]。有学者系统性回顾了在牙科治疗前后尿液中双酚A 水平的研究[18]，结果显示双酚A 水平在治疗后的24 h 内上升。此外，Siemon 等[19]人在研究唾液和细菌降解Bis-GMA 和Bis-EMA 单体时，也观察到双酚A 的增加。同时封闭剂最常用的稀释剂是TEGDMA，TEGDMA 作为小体积的柔性直链分子更容易从树脂基质内部释放并引起细胞毒性反应。因此，在改进封闭剂材料的过程中，寻找双酚A和TEGDMA 的替代材料非常重要。

3 高生物安全性封闭剂材料的研究

双酚A 的类雌激素效应可能影响人体的内分泌水平和生长发育，因此人们开始寻找一些合成生物基结构的单体或聚合物来替代BPA，提高封闭剂材料的生物安全性和可持续性。常见的生物基结构有丁香酚、异山梨醇等。丁香酚是从丁香油中提取的天然芳香化合物，具有抗菌、抗氧化和抗炎等活性。孙一男等[20]人以纯天然产物丁香酚为原料，合成了两种具有低雌激素效应的生物基二（甲基）丙烯酸酯单体（BCF-EA、BCFGMA），并将其制备成相应的牙科树脂进行理化性质和细胞毒性测试，结果显示新型BCF-EA 基和BCF-GMA 基牙科材料的各种理化性能和细胞活力均优于Bis-GMA 基材料。异山梨醇（Isosorbide)是一种从淀粉中提取的糖基分子，被美国食品药品监督管理局（FDA）归类为 "无毒性、生物来源且可生物降解 "物质。一项研究[16]合成了异山梨酯衍生物ISDB，以替代窝沟封闭剂材料中的Bis-GMA。实验结果显示，基于ISDB 的封闭剂具有与商业封闭剂相当的理化性能，而且在基于ISDB 的材料中未检测到雌激素标志物和BPA 的释放。

4 抗菌树脂基窝沟封闭剂材料的研究

传统的树脂基封闭剂通过添加氟化物来抑制脱矿过程并诱导牙齿再矿化，但根据以往的研究，氟化物的抗菌活性是有限的[21]。由于生物膜积累和边缘微渗漏等问题，树脂基材料可能为细菌入侵提供通道。因此，增强封闭剂的抗菌特性对于防止微环境中残留细菌的增殖和破坏，以及抑制细菌黏附到牙齿表面非常重要。目前的研究表明，树脂基封闭剂包含多种类型的抗菌添加剂，本文将其分为三大类进行讨论。

4.1 添加无机抗菌成分

无机抗菌剂主要由无机物质构成，通过多种方式和机制抑制或杀死微生物，例如在微生物表面沉积，通过释放离子破坏细胞壁和膜，以及通过产生活性氧物引发的毒性机制等。目前添加的无机抗菌剂主要集中在金属颗粒材料，如银[22]、氧化锌[23]和二氧化钛[24]等。一项研究[25]合成了新型银纳米复合材料，并将其添加到商用封闭剂中，然后评价其体外和体内的力学性能和生物安全性。结果显示，在力学性能没有显著改变的同时，新型封闭剂对常见口腔细菌生物膜有较强的抗菌作用。

4.2 添加非季铵盐类有机抗菌成分

非季铵盐类有机抗菌成分具有直接抑制或杀死微生物的特性，例如洗必泰。一项研究[26]使用了装载氯己定的纳米管并将其添加到商用封闭剂中，然后评估了封闭剂的窝沟浸润能力和微生物生长抑制区。结果显示，与对照组相比，添加了洗必泰的封闭剂组形成的生物膜显著减少。Tran[27]等人通过将有机硒(R-Se)聚合到封闭剂中，结果表明，当硒浓度为0.25%及以上时，含有机硒的封闭剂可以减少多种细菌生物膜的形成。

4.3 添加季铵盐类抗菌有机化合物

季铵盐甲基丙烯酸酯（QAMs）是一类具有广谱抗菌作用的阳离子化合物。季铵盐甲基丙烯酸酯抗菌的机制主要是，其带正电荷的季铵基团能够与带负电荷的细菌胞膜发生作用，破坏电荷平衡，影响蛋白质活性并对DNA 造成损害，最后导致细菌的溶解死亡。与释放型抗菌材料相比，QAMs 能与树脂基质共聚，从而使其自身交联在聚合物网络中，以此延长其抗菌能力[28]。一项研究[29]在商用窝沟封闭剂中添加了改性的季铵单体二甲基氨基十二烷基甲基丙烯酸酯（DMADDM），并进一步研究了其对唾液生物膜反应和力学性能的影响。结果显示，DMADDM 的加入改进了材料的抗菌和抗微生物老化效果，表现出持久的抗菌作用。Albeshir[30]等人通过添加甲基丙烯酸二甲胺基十六烷基酯（DMAHDM）和无定形磷酸钙纳米颗粒（NACP），研发了一种新型的、具有抗菌特性的、低收缩应力的流动性纳米复合材料，并对其机械性能和口腔生物膜特性进行了研究。结果显示，与商用复合材料相比，在力学性能相当的情况下，新型复合材料能降低唾液微观生物膜菌落形成的单位值，这提示了其在防止龋病中作为窝沟封闭材料的潜力。

5 再矿化树脂基封闭剂的研究

龋病的形成是一个包括脱矿和再矿化循环的动态过程。目前常用的方法是将磷酸钙(CaP)、氟化物(F)、氮化硼纳米管(BNN)、硅酸钙(CS)和羟基磷灰石(HAP)等添加到树脂基封闭剂中，以提高其再矿化能力[31]。一些研究[32]将水合硅酸钙(hCS)加入到树脂封闭剂中，并对其酸中和、钙离子释放以及机械和物理性能进行了研究。结果显示，与对照组相比，添加了水合硅酸钙的封闭剂具有更优良的钙释放性能和酸中和能力。Memarpour 等[33]对含无定形磷酸钙(ACP)的窝沟封闭剂中钙离子和磷酸根离子的释放情况进行了评估，并测定了这些离子在含酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙(CPP- ACP)溶液中的再释放能力。结果显示，在pH 值较低的环境中，含ACP 的窝沟封闭剂的钙离子和磷酸根离子的初始释放量更大。

6 总结和展望

树脂基窝沟封闭剂是儿童和青少年重要的防龋材料之一，封闭剂能够渗入牙釉质的窝沟点隙，形成防护屏障，有效预防龋病的发生。然而，它们仍面临微渗漏、生物安全性、抗菌和再矿化性能不足等问题，需要进一步研究和改进。

未来树脂基窝沟封闭剂的发展重点可能在以下几个方面：（1）开发生物基合成的替代物质，以减少对双酚A 和TEGDMA 等有潜在毒性的材料的依赖，进而改进树脂基材料的生物安全性；（2）开发更强大的抗菌树脂基封闭剂，以有效减少微生物生长和细菌附着；（3）开发能提高封闭剂的再矿化能力的窝沟封闭剂，通过添加磷酸钙、氟化物等成分，以促进龋病初期脱矿的恢复。总之，树脂基窝沟封闭剂研究是一个前景广阔的领域，有待进一步深入探索和研究。