胰腺切除术后胰腺外分泌功能不全的诊治现状

浦 宁， 安燕飞， 楼文晖

复旦大学附属中山医院胰腺外科， 上海 200032

胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）导致的消化不良是胰腺切除术后的一种常见并发症，发病率较高，典型症状表现为上腹部不适、脂肪泻和体质量减轻等，若不及时治疗会严重影响生活质量，并引起相关并发症［1］。仅当胰消化酶分泌总量下降至机体正常水平的10%及以下时，才会表现出脂肪泻等典型临床表现，但多数情况下，由于胰腺的功能代偿，PEI患者可无明显症状［2］。同时，外科医师往往缺乏对PEI 的足够认识，导致其发病率常被低估，治疗被延误。因此，本文对胰腺切除术后PEI 的定义、发病原因、不同胰腺手术方式后发生率、现有诊断方法与治疗预防策略等几个方面的相关研究进展进行了归纳总结，以期为进一步改善胰腺切除术后PEI 的诊断与治疗提供参考。

1 胰腺术后PEI定义

PEI是指由于各种原因引起的人体自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，从而导致患者出现消化吸收不良等症状［3］。胰腺术后外分泌功能不全作为PEI的重要亚类，有其自身的特点。但目前国内外学者对胰腺术后PEI 的定义尚未统一。西班牙胰腺病学协会在2016 年制定的《胰腺术后外分泌功能不全管理指南》［4］中将胰腺术后PEI 定义为由于胃肠道解剖结构改变以及潜在胰腺疾病引起的功能改变、胰腺组织手术切除范围、餐后刺激减弱和胃内营养物质排空与胰酶分泌不同步，均导致胰酶实时分泌量不足以维持正常消化的功能状态。中国专家在2018 年制定的《胰腺术后外分泌功能不全诊治的中国专家共识》［5］中，将其定义为因各种疾病接受胰腺部分或全部切除，导致胰酶分泌水平不足或活性降低，不足以维持正常消化的状态。

2 胰腺术后PEI发病原因

腺泡细胞是分泌胰腺外分泌消化酶的主要结构，约占胰腺的80%。胰腺切除术后腺泡细胞量的减少、胃十二指肠切除导致的肠道pH 值改变［6］、胰肠吻合口狭窄［7］或胰胃吻合口狭窄［8］导致的胰液流出道梗阻、餐后刺激减弱以及胃排空与胰酶分泌不协调等原因，使得胰酶分泌水平不足以维持正常消化，导致患者术后营养吸收不良，出现体质量减轻、脂肪泻和腹部不适等症状［9］。PEI 患者常导致体内脂溶性维生素、蛋白质、微量营养素和抗氧化剂等缺乏，这不仅与骨质疏松症和肌肉减少症的风险增加有关，而且与心血管事件和病死率增加有关［10］。研究［11］表明，胰腺切除术后残余胰腺体积和实质厚度能够显著影响术后PEI 发病率，胰腺残留组织较少的患者，其PEI 发病率要显著高于胰腺残留组织较多者。与此同时，胰腺实质厚度小［12］、残余胰腺体积<24.1 mL［13］可以作为胰腺切除术后PEI 发生的独立危险因素。Nakamura等［8］运用13C-混合甘油三酯呼气试验评估了61 例接受胰十二指肠切除术患者的术后胰腺外分泌功能，其中38 例（62.3%）被诊断为PEI，分析发现术前胰腺内分泌功能受损、胰腺质地较硬以及术后主胰管扩张均是引起胰十二指肠切除术后PEI 发生的独立危险因素。Budipramana 等［14］对20 项研究进行系统性荟萃分析，共计纳入4 131 例接受胰腺切除术患者，评估其术后PEI 发生率以及可能引起PEI 的危险因素。研究发现，40%患者术后发生了PEI，而引起术后PEI 发生的独立危险因素包括有术前主胰管直径大于3 mm、手术方式为胰十二指肠切除术、吻合方式为胰胃吻合术、胰腺质地较硬以及术后辅助化疗。Hartman 等［15］的研究同样发现，主胰管直径大于3 mm 的胰腺手术患者术后PEI 发生率显著升高，而多数胰腺导管腺癌、壶腹部肿瘤、远端胆管癌以及主胰管型导管内乳头状黏液腺瘤患者通常伴有主胰管扩张。

3 不同胰腺疾病术后PEI发生率

胰腺切除术通常应用于急、慢性胰腺炎，胰腺、壶腹周围良恶性肿瘤等的外科治疗方式，针对不同疾病的不同手术方式，术后PEI发生率也不同。

3.1 急性胰腺炎术后 急性胰腺炎是常见的消化系统炎症性疾病，以急性出血坏死性胰腺炎（急性重症胰腺炎）最为凶险。坏死组织清除术是急性胰腺炎常用的手术方式。重症急性胰腺炎术后早期PEI发生率高达70%～80%［16-17］，12～36个月时发生率约为40%［18］，36～48个月时发生率降至6.6%［18］。van Santvoort等［19］对比研究发现，外科微创手术治疗急性重症胰腺炎较传统开放手术能够显著降低术后并发症发生率，其中包括PEI 发生率。另外，随着病情的缓解，急性胰腺炎患者的胰腺外分泌功能可逐渐恢复。

3.2 慢性胰腺炎术后 慢性胰腺炎是由于各种病因引起胰腺组织和功能不可逆损害的慢性炎症性疾病，其基本病理特征包括胰腺实质慢性炎症损害和间质纤维化、胰腺实质钙化、胰管扩张等。手术方式包括Partington-Kochelle手术、Frey手术、保留胰头的十二指肠切除术、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等［20］。其手术类型的选择往往影响胰腺术后PEI 的发生率，据统计，Partington-Rochelle 术后，脂肪泻或其他典型临床症状发生率为0～32%，约80%患者出现胰腺功能测试异常；Frey 术后，脂肪泻或其他典型临床症状发生率为33%，约86%患者出现胰腺功能测试异常；保留胰头的十二指肠切除术后，脂肪泻或其他典型临床症状发生率为26%～34%，超过80%患者出现胰腺功能测试异常。慢性胰腺炎患者接受传统胰十二指肠切除术，术后PEI发生率较高，为35%～100%，多数研究均高达60%以上；而胰体尾切除术后PEI 发生率似乎略低一些，为27.5%～63%［4］。

3.3 胰腺肿瘤术后 胰腺肿瘤患者常因肿瘤生长阻塞胰管而引起外分泌功能不全，在胰腺肿瘤切除术后，虽然解除了胰管梗阻性因素，恢复了胰液的外分泌，但胰腺功能可能由于胰腺组织切除、残余胰腺组织纤维化和解剖结构改变等受到进一步损害［21］。据报道［22］，胰腺肿瘤患者接受不同手术方式，其术后PEI发生率亦不同。接受全胰切除术的患者术后必定发生PEI；接受胰十二指肠切除术的患者，术后PEI 发生率较高，尤其是恶性肿瘤患者，高达64%～100%［23］；接受胰体尾切除术的患者，PEI发生率则低于胰十二指肠切除术，为0～42%；而胰腺中段切除术后PEI发生率则较低，仅约10%［4］。近期，一项来自比利时的最新前瞻性临床研究［15］结果显示，肿瘤患者接受胰十二指肠切除术后的胰腺外分泌功能显著下降（13CO2检测含量从术前的32.84%下降至术后的15.80%），其PEI 发生率显著高于行远端胰腺切除术；与此同时，病理类型为胰腺导管腺癌和远端胆管癌的患者，其术后PEI 发生率最高，要显著高于胰腺神经内分泌肿瘤患者。

4 胰腺术后PEI诊断方法

首先，根据症状进行初步诊断，PEI患者的临床症状因其严重程度和病因而异，典型的临床症状表现为上腹部不适、脂肪泻、恶臭、体质量减轻、肌肉萎缩等。然而，仅依赖于临床症状诊断可导致PEI 的误诊或漏诊。因此，PEI 的诊断通常需要有一定的临床病因及相关疑似临床症状，并通过实验室检测手段和标准化评估最终确诊PEI。目前，PEI有下列几种常用实验室诊断方法，但各有优缺点。

4.1 直接检测法 直接检测法是刺激胰腺分泌胰液后，直接测量胰酶和碳酸氢盐含量的一种方法，包括胰泌素试验、胰泌素-雨蛙素试验、内镜下胰腺功能检测以及胰泌素刺激下的磁共振胰管成像［24］。胰泌素试验和胰泌素-雨蛙素试验通过静脉持续输注胰泌素（胰泌素+雨蛙素），并放置双腔鼻十二指肠管收集十二指肠液后检测胰酶含量和碳酸氢盐浓度，并对PEI的严重程度进行分级：（1）轻度功能不全，指胰酶含量和碳酸氢盐浓度大于正常值下限的75%；（2）中度功能不全，指胰酶含量和碳酸氢盐浓度介于正常值下限的30%～75%；（3）重度功能不全，指胰酶含量和碳酸氢盐浓度低于正常值下限的30%［25］。此方法是检测胰腺外分泌功能的金标准，其敏感度和特异度均超过90%，但因其有创性、耗时长、成本高的特点，在临床实践中并非常规应用。内镜下胰腺功能检测是静脉注射胰泌素后，直接用十二指肠镜收集注射时和注射后15、30、45、60 min的十二指肠液，检测并分析各时间点中的胰酶含量和碳酸氢盐浓度［26］。Conwell等［26］比较了上述两种方法，共纳入73例患者，其中34例行内镜下胰腺功能检测，39 例行传统胰泌素试验，结果显示二者在PEI 诊断的敏感度和特异度上均无显著性差异，但内镜下胰腺功能检测相对安全、省时和低成本。胰泌素刺激下的磁共振胰管成像是指静脉注射胰泌素后，行磁共振胰管成像观察胰液在十二指肠中的充盈情况并进行量化，胰液局限于十二指肠球部为一级，在降部为二级，达水平部为三级，无胰液分泌或为一级者高度怀疑PEI［27］。Mensel 等［28］纳入了816 例患者来评估该方法的安全性和诊断PEI 的效能，结果显示该方法既能够观察胰管形态，又能够无创化半定量评估胰腺外分泌功能。该方法通过结合形态学和功能学，能够显著提高诊断早期胰腺疾病胰腺外分泌功能的准确性。Sugiyama 等［29］在此基础上进一步改进，利用弥散加权磁共振成像使其诊断敏感度进一步提高，可用于检测早期、轻度胰腺疾病的胰腺外分泌功能。

4.2 间接检测法 胰腺切除术后PEI 的诊断主要依赖于间接检测方法，包括粪便脂肪检测试验、粪便弹性蛋白酶-1（fecal elastase-1，FE-1）检测试验和13C-混合甘油三酯呼气试验。

72 h 粪便脂肪收集试验曾被认为是诊断脂肪泻的金标准，方法为受试者连续5 d 摄入含100 g 脂肪的食物，收集72 h 的粪便，若脂肪含量超过7 g/d 即可确诊脂肪泻［30］，但该方法需每天给予患者固定脂肪量的饮食且需连续收集3 d 粪便标本，受试者依从性较差，临床应用受限。Roberts 等［31］应用该方法对比分析了24例PEI合并脂肪泻的患者、70例非胰腺原因引起脂肪泻患者以及31 例无脂肪泻对照病例的粪脂含量，结果显示该方法并不能有效区分PEI 合并的脂肪泻和因肝胆疾病而引起的脂肪泻，因此，此方法诊断胰腺切除术后PEI的特异性相对较差。

FE-1检测试验是一种间接测定胰弹性酶（一种抗降解酶）的方法。FE-1 是胰腺特异性产生的一种酶，在肠道中不易分解，因此可以用来衡量胰腺的外分泌能力。研究［32］表明，当其检测含量低于200 µg/g 时则提示存在PEI。此方法方便、无创，且检测结果不受外源性胰酶制剂干扰，能够准确测定人类FE-1 的含量，因此，即使是正在接受胰酶替代疗法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT）治疗的患者，该方法的检测结果也不受影响。但其缺点为轻、中度PEI患者可能会出现一定的假阴性率［33］。传统的实验室FPE1 检测方法是基于酶联免疫吸附试验（ELISA），该方法具有精度高、非侵入性、价格合理等优点，但仍具有一定的应用限制，包括ELISA板固定孔有限，以及操作过程需人工操作，既费时又费人力。在一项最新研究中，Huta等［34］研究人员开发设计出一种新的检测方法，即化学发光免疫测定，利用该方法检测了227例粪便样本中的FE-1，并与传统的ELISA 方法进行比较，结果显示基于化学发光免疫测定方法的敏感度、特异度和准确性均显著高于传统的ELISA 方法，且该检测方法的另一个重要优点就是其半自动化机制，可以对FE-1进行大规模检测分析，有利于临床的实际应用。

13C-混合甘油三酯呼气试验是一种间接评估胰脂肪酶活性和胰腺外分泌功能的非侵入性试验。其原理为口服含有13C 标记的甘油三酯试验餐，由于甘油三酯的水解与胰脂肪酶活性成比例，呼吸样本中13CO2的含量就可以评估胰腺外分泌功能［35］。试验前患者需禁食12 h，口服试验餐后每1 h收集1次呼出气体，共收集7 h，7 h 内收集到的气体中13C 含量低于5%即说明发生PEI［36］。Hartman 等［15］开展的一项最新前瞻性研究中利用13C-混合甘油三酯呼气试验检测术后胰腺外分泌功能，并评估了胰腺切除术后胰脂肪酶活性与呼吸样本中的13CO2浓度间的关系，结果显示两者间存在极好的相关性，因此，其用于诊断PEI具有一定的优越性。该方法优点是能够连续监测PEI的变化，评估PERT 的治疗效果［36-37］；但其缺点是检测耗时较长、价格偏昂贵等。

综上所述，胰腺术后PEI 的诊断方法各有优劣，Hopson 等［38］在儿童和青少年群体中对比了诊断PEI的直接检测法和间接检测法，总结为间接检测法虽方便、易操作，但在识别轻、中度EPI 方面仍然存在敏感度有限，而直接检测法虽具有更高的敏感度和特异度，但有创性、耗时长、成本高的特点也同样限制了其临床的实际应用。由于目前并没有最佳的PEI 单一诊断检测方法，在PEI 的诊断方案中也可以综合考虑一般临床信息如BMI、疾病史、烟酒嗜好等，临床症状如上腹部不适、脂肪泻、肌肉萎缩等，以及血清学营养指标如脂溶性维生素、白蛋白、矿物质和血脂水平等，以间接提示PEI的发生［39］。

5 胰腺术后PEI治疗与预防

未经治疗的PEI 患者不仅会因脂肪泻、体质量减轻、腹部不适等症状影响生活质量，而且极有可能出现微量营养元素和脂溶性维生素等缺乏［39］，进而导致营养不良相关并发症发生率增加，如骨质疏松症、心脑血管疾病等［40-41］。因此，PEI 应早诊断、早治疗，治疗原则为恢复正常消化功能，缓解PEI 相关症状，以及预防营养不良相关并发症。

目前，PERT是PEI的首选治疗方法。外源补充的胰酶替代缺失的胰酶，随餐一起进入肠腔，帮助营养物质的消化和吸收，改善消化道症状，提高患者的生活质量［42-43］。然而，对于手术后PERT的起始时间目前国内外专家仍缺乏一定的共识。我国胰腺癌术后PEI诊治专家共识［5］建议，对于接受全胰切除术引起不可逆的PEI的患者，术后应长期行PERT；对于接受其他胰腺手术的患者，在确诊PEI或临床怀疑PEI时应即刻开始行PERT。PERT分为肠溶包衣微粒胰酶胶囊和无包衣外源性胰酶两种，均是以脂肪酶为主的混合型胰酶制剂。首选肠溶包衣微粒胰酶胶囊，因无包衣外源性胰酶会在胃酸中会发生不可逆性失活，需同时联用质子泵抑制剂［44］。目前，具体的PERT服用剂量国际上也尚无统一标准。欧洲慢性胰腺炎工作小组［20］建议，正餐时PERT 的最低剂量为40 000～50 000 单位，少量进食时可降为最低剂量的一半。胰腺外科国际研究小组［45］则建议在胰腺切除术后即以每餐40 000～50 000 单位的剂量开始治疗，少量进食时则服用10 000～25 000 单位。而我国胰腺癌术后PEI 诊治专家共识［5］建议，正餐时PERT 剂量为72 000～75 000 单位，少量进食可服用36 000～50 000 单位，具体情况应根据临床和进食情况增减。

然而，荷兰的一项研究［46］表明，尽管采用了PERT，仍有多达70%的慢性胰腺炎患者报告了脂肪泻相关症状。因此，应采取措施来优化PERT 的治疗效果。首先，确保患者正确服用处方剂量，胶囊应随餐服用而不是进餐前后服用［47］；其次，如果消化不良的体征或症状持续存在，应咨询专业医师，适当增加PERT剂量，并适当添加质子泵抑制剂［48］；最后，当应用脂肪酶剂量超过100 000 单位且已联用质子泵抑制剂后症状仍无缓解时，则应排除可能引起该体征的其他可能原因，如小肠细菌过度生长［49］和胆盐吸收不良［50］等。

此外，PEI患者应改变不良的生活习惯，控制饮食管理，包括少食多餐、补充维生素和矿物质等。“PEI患者推荐低脂饮食以减少脂肪泻”这一建议在PEI 的现代饮食咨询中已被弃用，因为其有可能加重PEI 相关的体质量减轻和脂溶性维生素缺乏等［51］。通过优化PERT 剂量和联用质子泵抑制剂的支持治疗，大多数PEI 患者能够耐受正常脂肪饮食。因此，建议PEI 患者每日摄入足够热量和正常脂肪含量，但应保持少食多餐。脂溶性维生素缺乏症在PEI 患者中较为常见，必要时应给予相应维生素补充治疗［40］。戒酒除了对人体整体健康有益外，Gullo 等［52］证明其还有利于减缓酒精性胰腺炎患者胰腺外分泌功能的进一步恶化。而吸烟不仅是胰腺癌和急、慢性胰腺炎等疾病的危险因素［53］，Law 等［54］研究人员同样发现，其还与慢性胰腺炎患者发生PEI 具有独立相关性。因此，PEI 患者应戒烟戒酒、形成良好的饮食习惯，并定期随访、评估营养状况和体征。

6 总结与展望

综上所述，随着医学的进步，在处理胰腺切除术后PEI 方面取得了一定的进展，但仍存在较大挑战。首先，PEI诊断方法虽然在不断改进，但每种方法均有自身局限性，因此，为了在准确性、侵入性和成本效益之间取得平衡，开发更加便捷、廉价、灵敏、特异的非侵入性检测方法是未来研究的重点。其次，目前尚缺乏统一的PEI 严重程度分级和生活质量评分，以及规范化PERT治疗，因此，需要大量的临床实践研究来指导PEI 的规范化诊治。此外，再生干细胞技术为PEI的治疗提供了新的思路，该技术可以从人类多能干细胞中诱导产生胰腺外分泌细胞［55］。然而，当将胰腺外分泌组织移植到PEI 患者体内时，实现外分泌细胞安全的功能性移植是一项艰巨的挑战［56］。Ito团队［57］最新的一项研究，在大鼠模型中，将人工诱导分化的胰腺外分泌细胞移植到裸鼠胃黏膜下间隙并切除黏膜肌层有助于胰腺外分泌不足的再生途径。

尽管近些年来在胰腺切除术后PEI 的诊治方面取得了一定进展，但目前仍缺乏便捷、高效、灵敏、价廉的PEI 诊断方法和统一的标准化治疗方案。因此，未来的研究应集中于改进诊断方法、建立具体的诊治标准，以及提高临床外科医生对PEI 的认识和理解，以期使胰腺切除术后PEI 患者的预后和生活质量得到进一步显著改善。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：浦宁、安燕飞负责资料收集，撰写论文；浦宁、楼文晖负责修改论文；楼文晖负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。