烟雾病指南的指导作用及其局限性

郭清保 汪汇 段炼

烟雾病(moyamoya disease,MMD)于1969年作为一种独立的疾病由Suzuki和Takaku首次报道并命名[1],并通过五十余年的发展历程逐渐被全球所认识。在此过程中,烟雾病的准确诊断和规范治疗很大程度上依赖于指南的建立和推广,这些指南由多个国家、地区的专家、专业机构和学会共同制订,包括日本厚生劳动省、欧洲神经外科学会以及中国神经外科学会等。1997年,日本厚生劳动省烟雾病(自发性基底动脉环闭塞症)研究委员会和日本卒中学会指导委员会正式发布第一版烟雾病指南[2],并于2012年进行了二次修订[3];2021年,该委员会再次对烟雾病指南进行修订[4]。日本作为最先描述并诊治烟雾病的国家,积累了丰富的临床经验和研究成果,其发表的一系列重要的诊断指南被广泛认可,作为重要参考,欧洲和中国等国家、地区的研究者将这些指南与本地人群的临床特点和实践进行结合,制订了符合当地情况的诊断指南。2018年欧洲首次由法国颁布了烟雾病的诊疗指南[5],并于2023年由欧洲卒中组织(ESO)发布了最新的烟雾病血管病指南[6]。结合中国人的自身特点,烟雾病和烟雾综合征诊断与治疗中国专家共识(2017)和烟雾病治疗中国专家共识(2019)也相继发布[7-8]。这些指南归纳了烟雾病的临床表现和影像学特征等,并明确了诊断标准,以指导医生及时准确地作出诊断并评估病人的病情。同时,指南根据证据级别提供了包括外科手术和药物治疗等治疗建议,通过一般性的原则帮助医生制定治疗方案。然而,尽管烟雾病指南在临床诊疗过程中发挥了重要的指导作用,但仍然存在一些局限性:首先,由于目前的指南主要是基于回顾性研究结果和专家共识,缺乏大规模的前瞻性随机对照研究的支持;其次,烟雾病具有一定的多样性和复杂性,目前的指南主要是基于整体疾病特点和普遍适用的治疗原则,缺乏针对不同病人群体的个体化治疗建议;此外,指南缺乏对不同治疗方式的长期观察和评估,无法提供对治疗效果的更加准确的判断。因此,指南所提供的治疗建议未必适用于每个个体,对于临床医生而言,在遵从烟雾病指南总的治疗原则的情况下,应综合评估,根据病人的特点来选择最合适的个体化治疗方案,这对于改善病人长期预后、减轻家庭和社会负担可能具有更积极的意义。

一、提供了烟雾病的定义和诊断标准,但仍无法有效进行病情评估和早期诊断

日本厚生劳动省烟雾病(自发性基底动脉环闭塞症)研究委员会于1974年成立,过去的49年里一直专注于烟雾病的诊断和治疗。该委员会在1978年首次提出了烟雾病的诊断标准,随着对疾病的深入研究和影像学技术的进步,这些诊断标准在指南修订过程中不断更新。到2021年,委员会再次修改了烟雾病的诊断标准,以进一步提高诊断的准确性[9]。在1978年首版诊断标准中,烟雾病的主要病变部位描述为“颈内动脉(internal carotid artery,ICA)的末端、大脑前动脉(anterior cerebral artery,ACA)和大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)的近端”,而2015年版将其更新为“以颈内动脉末端为中心的动脉”,这进一步强调了颈内动脉末端的狭窄/闭塞性病变是烟雾病的基本病理生理特征。自1978年以来,烟雾病的诊断根据受累侧别分为两类,其中双侧病变被称为“确诊”,而单侧病变被称为“可能”,但后来的许多研究表明,单侧狭窄的烟雾病演变为双侧狭窄的情况并不少见。因此,烟雾病研究委员会在2015年的诊断标准修订中取消了“确诊”和“可能”的分类,该修订表明了单侧与双侧病变不再作为烟雾病分型的依据。在后来的2021年诊断标准修订中更进一步强调,“无论是双侧病变还是单侧病变,都可以被诊断为烟雾病”[9]。

然而,这些诊断指南在病情评估和早期诊断方面仍有一定的局限性。传统的Suzuki分期是基于脑血管造影对血管形态进行描述的,即使其已经被广泛接受,但在实践中往往能够观察到Suzuki分期与临床表现并不匹配,无法对烟雾病的严重程度进行准确评估,对手术时机的选择缺乏指导意义。我们在Suzuki分期的基础上,以颅内侧支循环为切入点,提出基于颅内侧支循环代偿途径和范围,结合颅底Willis环周围病变进展情况的新分级系统[10],该分级系统与病人临床症状,缺血严重程度,血流动力学状态密切相关。此外,Czabanka等结合DSA、MRI和Xe-CT提出烟雾病的Berlin分级系统[11],该分级与疾病严重程度的相关性也在后续的研究中得以验证,并且可以对手术治疗的个体风险进行分层。

近年来,影像学技术的不断发展进一步提升了烟雾病诊断的准确性,使得我们对于疾病的认识也更加深入。例如7.0T MRI/MRA比3.0T MRI/MRA具有更好的烟雾状血管视觉辨识度,显示出高场强MRI在烟雾病诊断上的优势和广阔的应用前景[12]。以往的研究表明,不同序列的MRI可显示出高空间分辨率的灰质和白质细微解剖结构的变化,并可作为烟雾病的客观证据[13]。此外,敏感性加权成像(sensitivity-weighted imaging,SWI)和飞行时间磁共振血管成像(time-of-flight magnetic resonance angiography,TOF-MRA)可对出血型烟雾病的出血位点进行高重复性的检测,是预测再出血风险和评估预防效果的有力工具[14-15]。有学者认为,在某些情况下,常规脑血管造影不足以明确鉴别烟雾病和烟雾综合征,而高分辨率MRI(high-resolution MRI,HRMRI)可以作为辅助手段用于诊断并显示管壁增厚和疾病活动[16]。功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)提供了一个了解大脑各区域在神经、区域和网络水平上的功能连接的机会,通过静息状态网络的分析可能产生烟雾病认知的潜在生物标记物[17]。脑血流动力学等神经影像学新技术的应用,更有助于对烟雾病的病情作出准确评估。Lin等[18]通过MRI灌注提出了标准化的达峰时间(time to peak,TTP)图和评分系统来评估烟雾病的纵向灌注变化,证实了术前灌注状态的预测价值。动脉自旋标记(arterial spin labeling,ASL)作为一种无创检查手段,也可用于识别烟雾病病人血运重建术后脑血流、侧支血流、吻合口通畅度等灌注变化[19]。

随着研究的深入,基于生物标志物的诊断方法得到了广泛应用。通过分析病人体液中的特定分子、细胞或基因,以确定烟雾病的诊断和进展程度。例如,血液中炎症标志物的检测可以帮助评估病情的严重程度和预后[20]。分子生物学和基因组学的进展也为烟雾病的诊断提供了新的途径。通过分析病人的基因组和表观基因组,可以发现与烟雾病相关的基因变异和表观遗传修饰[21]。这些信息有助于进一步理解烟雾病的病因和发病机制,并为早期诊断和治疗提供依据。

二、描述了烟雾病常见的临床表现,同时应关注认知功能损害

烟雾病可以在从儿童到成年期的任何年龄段发病,临床表现多种多样,症状的严重程度也不同,具有较大的异质性。2012年日本指南将首发症状分为6种类型:出血型、癫痫型、梗塞型、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)型、频发TIA型(每月发作2次或以上)以及其他型。随着MRI的广泛应用,许多处于无症状期或仅表现为头痛的病人被偶然确诊为烟雾病,因此烟雾病的症状类型随后增加了无症状型和头痛型[3]。在缺血型(梗死型、TIA型和频发TIA型)和出血型两种烟雾病最主要的类型中,首发症状表现为肌无力、意识障碍、头痛、言语障碍和感觉障碍最为常见,但出血型烟雾病的意识障碍和头痛发生率要高于缺血型烟雾病,而肌无力发生率要低于缺血型烟雾病。烟雾病的症状和病程因首发年龄和疾病分型而异,儿童烟雾病病人以缺血症状,尤其是TIA占主导地位;相比之下,成年病人颅内出血多于儿童[22-24]。

然而,各指南中很少提及认知功能。随着脑血流灌注的降低,烟雾病病人可出现认知功能损害,主要包括智力、记忆力和行为功能等方面,这尤其是对于学龄儿童来说是一个严重问题。既往研究发现,儿童烟雾病病人智力损害高达15.4%,是健康儿童的7倍,并且智力降低与脑梗死的存在密切相关,尤其是分水岭区梗死[25]。然而烟雾病对成人智力的影响明显小于儿童,由此认为儿童和成人烟雾病病人智力损伤程度的差异可能与神经系统发育的成熟度相关,发育越成熟,其受烟雾病的影响越小;相反,研究发现烟雾病对儿童记忆的影响较小,而对成年病人的记忆力有影响[26-27]。执行功能的损害是成人烟雾病病人认知损害最重要的方面,表现为执行功能障碍综合征(dysexecutive cognitive syndrome,DCS)[27],其与皮质梗塞和白质病变密切相关,其中脑白质病变对认知功能损害的预测作用可能更有优于皮质梗塞[28]。此外,由认知功能损害所导致的生活质量的降低也受到广泛关注[29]。

烟雾病认知功能损害通常与脑卒中定位具有一致性,定位于皮层下白质及额叶,并与大脑长期处于低灌注状态有关[30]。此外,在MRI上无明显缺血、梗塞灶的烟雾病病人中,也发生了不同程度的认知功能损害[31]。上述结果证实了慢性低灌注也是烟雾病认知功能损害的重要原因。血运重建术可干预烟雾病病人的认知功能损害已得到广泛认同。对儿童烟雾病病人尽早进行有效的手术可以预防智力降低,维持或改善患儿术前的智力水平;同时,存在认知功能损害的成人烟雾病病人在血管重建术后生活质量可得到明显改善[25-26]。因此,早期诊断、早期治疗对改善烟雾病病人的认知功能预后十分重要。

三、提供了关于烟雾病管理和手术策略的指导,但证据级别较低且缺乏个体化治疗建议

自20世纪60年代,血运重建术成为烟雾病的主要手术方式,其目的是直接或间接利用颈外动脉系统增加颅内血流量,从而改善脑血流(cerebral blood flow,CBF)和脑血管储备能力(cerebrovascular reserve capacity,CVRC)。由于缺乏前瞻性的随机对照研究,目前烟雾病血运重建术的手术指征更多的是基于专家共识,而不是高水平的证据。但一些大样本的手术病人队列研究显示,直接或间接血运重建术均可显著减少成人和儿童烟雾病病人缺血性脑血管事件的发生,并已被大多数学者所接受[22,26]。2012年指南首次提出对缺血症状的烟雾病病人行外科血运重建术是有效的(推荐等级:B级)。

出血型烟雾病的手术指征一直存在争议。有证据表明,烟雾病病人在术后复查脑血管造影显示烟雾状血管减少,动脉瘤消失,并且血运重建术降低了侧支血管的血流动力学负荷[32]。2014年日本的一项多中心前瞻性随机对照试验表明,血运重建术可将再出血率从31.6%降低到11.9%,是目前支持出血型烟雾病手术治疗的最有力证据[33]。在最近的2021年第三版日本指南中,增加了血运重建手术对于出血型烟雾病,尤其是后部出血是合理的,以有效预防出血复发(推荐等级:B级)。因此,我们建议出血型烟雾病病人可以积极选择手术治疗。

各指南并没有对儿童烟雾病的手术指征作单独描述。我们认为,由于儿童烟雾病病人病情进展较快,其手术指征应适当放宽。此外,3/4的烟雾病患儿在发病4年后的学习能力低于同龄儿童,因此在不可逆的脑损伤发生前早期诊断和积极干预对于获得良好的临床预后至关重要[22]。因此,对于偶然发现的儿童无症状型烟雾病病人,如无血流动力学损害,可选择保守观察,但必须密切随访跟踪,当发现有临床症状或血流动力学改变时,建议进行积极干预。

对于手术时机,各指南并未对其作详细描述。我们认为,原则上建议在确诊后尽早手术;然而在某些情况下,手术时间应推迟。例如,经MRI证实存在急性或亚急性脑梗死的病人,立即手术治疗可能会增加围手术期卒中的风险,因此对于此类病人建议先进行保守治疗,大约1-3个月后根据自身恢复情况可以考虑进行血运重建术。另外,对于近期频发TIA的病人,我们也不建议立即手术治疗,因为上述表现反映了病人不稳定的脑血流动力学状态,增加了围手术期发生脑梗死的风险,在经保守治疗症状控制稳定后进行手术治疗。在脑出血急性期,应根据颅内血肿的大小和位置,采取保守治疗或手术清除血肿;血肿的清除中应尽可能保留颞浅动脉以利于后期的血运重建;待病情稳定、血肿完全吸收后,可考虑择期进行血运重建术,通常为血肿清除后的1～3个月[8]。

血运重建术主要可分为直接血运重建术、间接血运重建术和联合(直接+间接)血运重建术。在种类繁多的手术方式中选择哪种能够获得更好的治疗效果常常让临床医生困惑不已。2021年日本指南提出,在儿童病人中,无论直接或间接血运重建术,均可获得良好的手术效果,而对于成年病人而言,单纯间接血运重建是不够的,需要直接治疗或联合手术;此外,联合手术可提供比单纯直接手术范围更大的侧支循环。然而指南仅提供了一般性的治疗原则,没有给出具体的个体化治疗建议。我们认为,选择正确的手术方式需要考虑以下三个问题首先,要确定技术相对简单、费用较低、手术时间较短的间接手术是否能够提供与直接或联合手术相媲美的结果;其次,需要考虑联合手术是否能够提供额外的收益,比如改善认知功能等;最后,还要了解这些手术在风险方面是否存在差异,以及这些风险如何转化为临床结果。

对于直接、间接和联合血运重建术之间的比较,当前的研究多为回顾性分析,尚缺乏大型、多中心前瞻性随机对照试验来验证哪种手术方法最有效。Sun等回顾了47篇报道的2013例成人烟雾病病人,发现直接或联合血运重建术的效果优于间接血运重建术[34]。然而,另一项对33项研究(5项为儿童)中4197例烟雾病病人的系统性回顾显示,在10年随访期间,间接血运重建术和联合血运重建术的手术结果没有显著差异,但两者均优于直接血运重建术,其中成人病人在4年的随访期间,间接手术优于直接手术,因此该作者认为无论是儿童还是成人烟雾病病人,间接和联合血运重建术在远期效果中占有优势[35]。

综上所述,早期多数学者认为直接手术或联合手术优于间接手术,特别是对于成年病人。然而,这一观点近年来也发生了变化,现在有学者认为,无论是直接/联合手术还是间接手术对病人的长期影响无显著差异。目前需要一项大样本的多中心和前瞻性随机对照试验来比较不同手术方式治疗烟雾病的效果,来结束目前的争论。但由于客观条件的限制,在结果判定过程中也会出现一些困难和偏差。因此,在最终结论确定之前,我们建议各烟雾病治疗中心结合自身的经验和优势,选择最合适的手术方式进行个体化治疗,在手术方式的选择上不要过度纠缠。对于烟雾病的治疗,应重点关注围手术期的管理和术后并发症的预防,这可使病人的长期神经功能预后获益。

四、指南推荐一些药物可用于对症支持治疗或围手术期管理,但均为C级推荐,并且部分药物获益与风险并存

目前尚无针对发病机制有效控制或逆转烟雾病病情进展的药物。因此,烟雾病的药物治疗主要分为卒中急性期治疗、卒中慢性期预防复发治疗、无症状期治疗和围手术期管理。既往认为烟雾病导致的缺血性卒中是由严重的低灌注引起的,但多项研究发现烟雾病病人的脑血流中存在微栓子,提示动脉栓塞也参与了烟雾病缺血事件的发生[36]。静脉注射组织纤溶酶原激活剂(rt-PA)自1996年被批准用于急性脑梗死的溶栓治疗,但其使用指征非常严格,并且由于潜在的出血并发症,烟雾病曾被列为rt-PA的使用禁忌之一。而2021年日本指南则指出,在烟雾病导致的缺血性卒中超早期充分评估出血并发症的风险后,可以考虑使用rt-PA进行静脉溶栓(推荐等级:C级)。2022的一项荟萃分析表明,在烟雾病相关脑梗死中使用溶栓的结果在特定病例中似乎是有利的[37],这也支持了血栓形成可能是烟雾病卒中的病因之一,但仍需要进一步的研究来证实这一结论。综上所述,在为烟雾病病人做出溶栓治疗的临床决策时,需根据具体情况谨慎考虑广泛烟雾状侧支血管区域的出血高风险和血栓形成风险之间的平衡。

在缺血型烟雾病慢性期治疗的主要目的是预防卒中复发,随着微血栓机制的发现,口服抗血小板药物是治疗的选择之一。2021年日本指南指出抗血小板药物可作为缺血型烟雾病的药物治疗(推荐等级:C级),但长期服用具有出血转化的潜在风险。但在国际上,是否应该在烟雾病病人中使用抗血小板药物一直存在争议。有研究表明,服用阿司匹林可有效降低烟雾病卒中的复发率,提高无卒中病人的生存率[38]。然而,一项为期10年的随访研究发现,抗血小板治疗对预防烟雾病病人脑梗死的发生没有益处[39]。因此,目前使用抗血小板药物治疗烟雾病仅是基于经验。我们建议对于慢性缺血型烟雾病应使用抗血小板药物,如果病人对阿司匹林不耐受,或对预防脑缺血发作无效时,可以考虑使用如氯吡格雷等其他药物。然而,由于阿司匹林和氯吡格雷长期联用会增加出血的风险,因此不推荐联合使用。此外,对于出血型和无症状烟雾病病人,考虑到出血的风险可能增加,应谨慎使用抗血小板药物,尤其是对于存在广泛的烟雾状血管或动脉瘤的病人;但对于有动脉硬化(如吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等)高危因素的病人可以酌情使用,其中出血型病人一般在出血3～6个月后开始服用。

五、烟雾病属于难治性疾病,指南的制订需要多学科合作共同参与,然而目前的指南制订者仍以神经外科医生为主

烟雾病是一种难治性疾病,在制订烟雾病指南时,各个相关学科的专家都应参与其中。应包括神经外科医生、神经内科医生、临床流行病学研究人员、临床药师、康复、心理、病理及介入放射科医生等。多学科的参与可以综合各方意见,充分考虑不同角度以制订更全面指南。2012年日本指南由18位专家制订,其中12位是神经外科医生,5位神经内科医生和1位流行病专家。可能当时的制订者也意识到指南的不全面性,专门在附录2注明指南使用的注意事项:(1)病人需要个体化治疗,指南并不是统一适用于所有病人;在治疗烟雾病时,应优先考虑最准确了解病人临床状况的主治医师的判断;(2)未经仔细考虑,不得将本指南用作医疗检查评估、医疗事故或诉讼的依据;(3)由于病人数量有限,烟雾病的病因仍然未知,该疾病的许多方面仍未解决,也尚未收集到足够的证据,因此,在使用指南时必须意识到其可能存在许多不准确之处,内容可能并不是最新的或当前最佳的实践经验[3]。2021年日本指南由7位专家制订,均为神经外科医生[4]。2023年欧洲指南的编写主要以回顾文献为主(共12位专家),参与编写的10位专家包括6位脑血管病学家、3位神经外科专家和1位遗传学家;另外2位方法学家独立支持文献检索、数据提取、偏倚风险评估和荟萃分析[6]。中国2017年编写的专家共识共有25位专家参与,也均为神经外科医生[7]。我们在2019年组织编写了新一版的中国专家共识,邀请了6位神经内科专家、1位儿科专家、1位神经介入专家和1位中医专家参与,但仍然不够全面[8]。因此,烟雾病指南的制订应该加强多学科的合作和共同参与,以提高对疾病诊断和评估的准确性、全面性,并提高管理和治疗策略的合理性、有效性,以改善烟雾病病人的治疗效果和生活质量。同时,相关机构和组织也应支持和鼓励跨学科合作,为烟雾病病人提供更好的医疗服务。

综上,烟雾病指南在诊疗过程中发挥着重要的指导作用,但也存在局限性,因此在指南的使用过程中,既要理解指南的普遍适用性,也要重视个体化的治疗原则。为了进一步提高指南的指导作用,未来需要对疾病特征和病理生理机制展开更为深入的研究,进行大规模多中心的前瞻性随机对照临床试验,并加强多学科的合作和参与,提供更多的支持和资源,更新并推动指南的实施。通过这些努力克服指南的局限性,不断吸收最新的研究成果并完善烟雾病指南,提高病人的治疗效果和生活质量。