睾酮、雌二醇与男性骨骼肌质量和功能关系的研究进展

楼超楠 吴天凤

人类的骨骼肌组织占总体重的40%～45%，是一切身体活动的基础，与关节和骨骼健康密切相关。对大多数人来说，体能和力量的顶峰出现在人生的第3 个10 年。此后，肌肉质量和力量随年龄、疾病和失用持续下降。当其明显下降至一定程度时会出现骨骼肌减少症，又称肌肉衰减症。肌肉功能减退的过程隐匿，但逐渐发展会引起身体功能受损、心理健康问题，还增加机体跌倒、骨折、死亡及罹患糖尿病、骨关节炎、骨质疏松症等疾病的危险。关于肌少症的机制尚未完全清楚，已有研究发现雄激素[睾酮（testosterone，T）]和雌激素[雌二醇（estradiol，E2）]的减少是其促进因素之一[1]。

男性性激素主要由睾丸、肾上腺皮质分泌，参与调节靶组织（包括生殖组织、骨、肝脏、心血管组织、脑和骨骼肌等）的各个生理过程。T 是男性主要的雄性激素，其中95%由睾丸分泌，5%在肾上腺由前体脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）产生。17-β E2是最有效和最丰富的雌激素形式，其20%来自于睾丸，80%来自周围组织中DHEA 的转化。血浆中的T 和E2主要与性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）或白蛋白结合，仅1%～2%以游离形式存在；然而，它们与白蛋白结合松散，很容易变成游离形式。游离部分和非SHBG 结合部分一起被称为生物可利用性激素，它近似于生物活性激素。但也有研究认为蛋白结合性激素和SHBG本身也具有生物活性[2]。故现将总T 和总E2水平对男性骨骼肌质量和功能的影响作一综述。

1 T 与男性骨骼肌

随着年龄增长，睾丸对促性腺激素的刺激反应降低，而下丘脑-垂体对总T 和游离T 水平下降的代偿不足，引起内源性T 产生逐渐减少。大约从生命第4 个10 年开始，血清T 在不受肥胖、疾病、药物、吸烟或者饮酒等的影响下以相对恒定的速率降低。T 不仅能通过促进骨骼肌蛋白质合成和对抗肌肉分解来增加肌肉蛋白质，还能通过增加肌卫星细胞数量促进肌肉再生和修复[3]。此外，T 也促进间充质细胞向肌源性谱系分化[4]，抑制脂肪生成。据报道，20%～30%的60 岁以上男性会出现性腺功能减退[5]。

1.1 T 与肌肉质量 迄今为止，大多数研究表明睾酮补充治疗（testosterone replacement therapy，TRT）能增加瘦体重（lean body mass，LBM）、减少脂肪质量（fat mass，FM）。无论基线T 水平如何，T 治疗均能改善男性的身体成分[6]。但是，T 对骨骼肌的影响可通过直接刺激雄激素受体（androgen receptor，AR）或者在靶组织中芳香化为E2发挥其作用，究竟是哪个部分发挥了作用或者主导作用？Finkelstein 等[7]发现，LBM、肌肉大小和力量受T 调节，而脂肪堆积主要是E2缺乏的结果。人体成分及肌力不利变化所需的T剂量差异很大：当芳构化完整时，脂肪积累开始于轻度性激素缺乏（T 水平约为300～350 ng/dl），而LBM、大腿肌肉面积和肌肉力量保持不变，直到性激素缺乏更加明显（T 水平≤200 ng/dl）。故T 水平此范围内的男性补充T 似乎是合理的。

1.2 T 与肌肉功能 与T 能增加肌肉质量的确切性结论不同，T 对于肌肉力量和躯体功能的影响尚无一致性结论。TRT 疗法引起身体成分的有利变化（如增加LBM、减少FM）似乎并没有可靠地转化为肌肉功能的改善。Storer 等[8]发现TRT 治疗能改善肌力、肌肉功率及爬楼梯能力等，但不能改善肌肉疲劳性。故T 可能是通过作用于肌肉表现的某些特征来发挥作用的。T 与肌肉功能关系的不确定性还可能与以下几点有关：其一，存在“阈值”效应，T 达到某“阈值”水平，才能出现可测量的增强效应[9]。其二，人体成分与躯体功能、肌力的关系呈现非线性关系。大多数研究纳入人群的人体功能相对完善，因处于两者曲线的渐进区域而不易观察到。当研究以虚弱的且T 水平低下的老年人为研究对象时，似乎更能观察到TRT 治疗对部分肌力和躯体功能指标改善的现象[10]。其三，其他因素协同调节肌肉功能。肌力下降速度超过肌肉损失的预期，需要同时考虑其他细胞、神经、代谢介质对肌肉功能变化的贡献。

总之，如果从保护肌肉组织和改善年龄相关的肌肉损失的角度看，T 替代治疗使得血浆浓度到达生理水平可能对骨骼肌有积极作用。体弱多病的老年男性的T 往往已降至生理水平以下，生理水平T替代治疗对他们有益，进而避免晚期的肌肉萎缩。但如果是从逆转肌肉萎缩的角度来看，可能需要更强的合成代谢作用，而T 替代治疗不是一种“无风险”的治疗方法。雄激素对各种靶组织如骨骼肌、骨和血管系统有有益的作用，但对心血管和前列腺也产生相关不良反应。为了利用雄激素的有益作用而获得低不良反应风险的效果，研究发现了选择性雄激素受体调节剂。选择性雄激素受体调节剂具有改善LBM 的效果，但仍缺乏改善肌力和身体功能的决定性发现，需要对患者的长期效果进行评估[11]。

2 E2与男性骨骼肌

男性的血清E2浓度高于绝经后的女性，与女性早期卵泡期的E2水平相当。E2在男性中也发挥重要生理作用，如维护心血管、生殖系统、中枢神经系统和骨骼等的健康。但其对人类骨骼肌作用的数据大多来自于女性队列，故现对雌激素在男性骨骼肌中的作用还知之甚少。目前，雌激素对肌肉的保护作用的主要机制包括[12]：（1）增加细胞膜的稳定性；（2）减少损伤引起的氧化应激；（3）干预炎症过程；（4）调节卫星细胞活化与增殖。前两种机制在保护中发挥的作用较小，而后两种机制在广泛的研究中出现了不一致的结果。Gengyun 等[13]认为E2水平是一个关键因素，中等水平的E2能增强创伤后炎症反应，从而加速清除受损组织和再生过程中的肌生成；超生理水平的E2可能引发与生理水平相反的炎症效应。

2.1 E2与肌肉质量 通过测试野生型（WT）、雌激素受体α 双敲除（ERKO）、雄激素受体敲除（ARKO）及雄激素受体和雌激素受体α 双敲除（AR-ERKO）小鼠的身体组成发现，ARKO 会降低肌肉质量，ERKO没有明显影响，而AR-ERKO 会额外降低肌肉质量[14]。推测AR 和雌激素受体（estrogen receptor，ER）都是调节肌肉质量涉及的信号。雌激素受体有两个亚型，即ERα 和ERβ，两者均在人类和小鼠的骨骼肌有表达。研究表明，E2对骨骼肌的合成作用主要通过ERβ 介导的[15]。然而，ERβKO 雄鼠在肌肉质量和力量方面并没有表现出明显的表型[16]。这可能主要与雄性血液中雌激素水平低下有关。值得注意的是，C2C12 细胞用ERβ 激动剂（BETA）后其肌管直径与BETA 浓度呈现了一清晰的钟形剂量-反应曲线[15]。即意味着更高剂量的ERβ 不会刺激骨骼肌肥大。Ogawa 等[17]的研究结果在一定程度上与之契合[17]，他们发现通过增加泛素特异性肽酶19 的含量和泛素蛋白酶系统的潜在增强激活，雄鼠达到雌鼠E2水平时会导致肌肉萎缩。在人体研究中，T 的芳香化在介导其对肌肉质量的影响方面不是必须的。Dias 等[18]在对血清T 低下的老年健康男性的RCT 研究中发现，与对照组相比，补充T 组和使用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）组的LBM 均有升高。因此，E2对于男性维持肌肉质量是非必要的，甚至当高于生理水平时反而会引起肌肉萎缩。

2.2 E2与肌肉功能 衰老过程中肌力的丧失包括萎缩和非萎缩两部分。前者的缺陷是肌肉质量减少的直接结果，而后者归因于兴奋-收缩耦合的抑制。研究表明L-型Ca2+通道功能和兴奋-收缩耦合不受性激素的显著调节[19]，雌激素可能是在不影响骨骼肌收缩功能的情况下直接调节肌肉质量[20]。故E2对肌力影响很大程度上归功于对肌肉质量的调节。

老年男性使用T 和AI 均能增加肌肉力量[21]，提示肌力的增加主要是一个雄激素依赖性的过程，即不需要芳构化至E2。Auyeung 等[22]在1 489 名老年男性的横断面研究中甚至发现总E2对老年男性的肌力有不利影响。E2在这种负面影响中的机械解释仍然难以捉摸。体外试验中，E2处理肌源性卫星细胞会增加肌管的脂质积累，且脂质累积效应：E2＞E2+T＞T[23]。而骨骼肌脂肪浸润会导致肌肉纤维收缩功能受损，进而影响肌力[24]。

3 性激素与运动效应

抗阻运动训练是诱导骨骼肌肥大最有效的非药物外部变量，另外也刺激与肌肉肥大相关的内部变量（如机械传导、卫星细胞活性、基因表达等）来协同对抗肌肉丧失[25]。所以，运动通常被选为肌肉萎缩相关疾病的一线治疗方案。无论是健康[26]还是肌肉丧失状况（少肌症和恶病质）[27]的个体，合成代谢类雄激素和运动锻炼联合干预时在LBM 和肌力方面的表现均优于两者的单独干预。如睾酮水平在各自年龄段的第2.5 个百分位点至第97.5 个百分位点的范围内，合成代谢类雄激素+运动锻炼联合干预的效应即可优于合成代谢类雄激素或运动锻炼的单独干预[27]，故不支持以达到超生理水平的睾酮来提升肌肉的效益。传统的阻抗运动的参与和坚持度有限，越来越多研究开始推荐小剂量的抗阻运动[28]。这类训练既能改善肌力和肌肉功率等指标，也能限制或消除参与抗阻运动的各种障碍。但若患者已经经历了明显的肌肉损失而难以耐受运动（例如：虚弱，长时间卧床，心肺功能障碍等），此时或许从合成代谢类雄激素干预中获益的可能性更大。

4 小结

性激素在男性骨骼肌质量和功能的调节中发挥着特殊的作用。肌肉质量由T 调节为主，而肌力和躯体功能可能是通过性激素和其他因素的复杂相互作用来调节的。E2以负责雄性的骨骼肌代谢方面（如葡萄糖和脂类代谢）为主[29]，过高水平会引起肌肉萎缩和肌力受损。性激素的作用在运动能力丧失、低激素水平的状态下更加重要，这是治疗的重要考虑因素。