维持性血液透析患者认知功能与血清炎症指标及脂联素水平的关系研究

潘旭鸣 陈丹垒 楼群琪 方泽锋 夏虹 叶黎青 马红珍

终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）因其不断增长的发病率已经成为全世界范围内的重大公共卫生挑战。在我国，10.8%的成人患有不同程度的慢性肾脏病，其中1%～2%，也就是约100 万到200 万患者将进展至ESRD[1]。维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是ESRD 患者肾脏替代治疗的主要方法之一。研究发现，MHD 患者认知功能异常发生率为30%～75%[2-5]，约为同年龄组健康人群的2 倍[6]。因其影响患者的记忆力与执行能力，导致患者无法按照治疗计划遵从医嘱，影响生活质量，最终影响患者的预后[7]。MHD 患者由于长期透析普遍存在微炎症状态[8]。研究显示脂联素具有一定的抗炎作用[9-10]。MHD 患者是否由于微炎症状态而加重认知功能障碍，脂联素（adiponectin，ADPN）是否可以通过抑制MHD 患者体内炎症状态从而改善患者认知功能是目前研究的热点。本研究对浙江中医药大学附属第一医院的MHD 患者进行横断面观察性研究，旨在探讨MHD 认知功能异常患者的CRP、TNF-α、IL-6 等炎症因子水平以及血清ADPN 水平，探究MHD 患者认知功能异常与微炎症状态及ADPN 水平之间的关系，以期为临床更好地认识与预防该类并发症并改善MHD 患者的预后提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018 年1 至12 月在浙江中医药大学附属第一医院湖滨院区、钱塘院区血液净化中心行MHD 的患者78 例。其中男46 例（59.0%），女32 例（41.0%）；年龄29～94（59.3±14.3）岁；透析龄35.5（16.0，59.0）个月。纳入标准：（1）年龄18～75 岁；（2）已行规律透析3 个月以上，3 次/周，4 h/次；（3）患者病情稳定，无严重感染性疾病，无严重肝脏疾病，近期检查未发现肿瘤等疾病；（4）饮食稳定，自愿加入研究并签署知情同意书；（5）神志清晰，可进行基本语言交流。排除标准：（1）视力及听力障碍；（2）阿尔茨海默病患者；（3）长期服用精神疾病药物者；（4）存在脑血管意外病史，脑部外科手术病史，或具有明确的影响认知功能的神经精神性疾病病史。本研究经浙江中医药大学附属第一医院医学伦理委员会批准（批件号：2017-KL-072-01）。

1.2 方法

1.2.1 收集患者一般资料 记录患者性别、年龄、透析龄、干体重、是否合并糖尿病等。收集患者透析前单池尿素清除率（single pool urea clearance index，spKt/V）、甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、血清磷、Hb、白蛋白、血钙、尿素氮、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、CRP、TNF-α、IL-6、ADPN 等指标基线资料。其中CRP由于受患者所在透析中心实验室试剂阈值范围所限，故将CRP 是否＞8 mg/L 为界，判别患者体内是否发生炎症反应。

1.2.2 患者认知功能评估 认知功能评估采用中文版蒙特利尔认知评估（Chinese version of Montreal cognitive assessment，C-MoCA）量表，量表内容包括多项认知能力包括空间定位能力、记忆力、注意力、执行能力、语言能力及计算能力等。MHD 患者C-MoCA 量表的测量与评估，由经专业的精神卫生科医务人员培训后的医师担任。测评时要求周围环境安静，无其他干扰。C-MoCA 量表的最终评分参照标准以患者的教育年限进行调整，即教育年限≤12 年患者，在初评分基础上加1 分作为最终评分；教育年限＞12 年患者，其初次评分即为最终评分。最终评分＜26 分者认为认知功能异常，≥26 分者认为认知功能正常。

1.2.3 患者血清炎症指标及ADPN 水平检测 取患者纳入研究后第1 周第1 次透析治疗前血液标本，室温下静置30 min，在4 ℃下3 000 r/min 离心10 min，取上层血清，采用ELISA法检测TNF-α、IL-6、ADPN水平。1.3 分组及观察指标 根据患者C-MoCA 量表评分，将患者分为认知功能异常组38 例、认知功能正常组40例。（1）比较两组患者基线资料；（2）比较两组患者血清炎症指标和ADPN 水平；（3）分析MHD 患者ADPN水平与血清炎症指标的相关性；（4）分析MHD 患者认知功能的影响因素。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 认知功能异常组患者年龄大于认知功能正常组（P＜0.05），透析龄小于认知功能正常组（P＜0.05），血清磷和尿素氮水平均低于认知功能正常组（均P＜0.05）。而两组患者其余基线指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者血清炎症指标和ADPN 水平比较 认知功能异常组患者血清TNF-α、IL-6 水平均高于认知功能正常组（均P＜0.05），ADPN 水平低于认知功能正常组（P＜0.05）。两组患者血清CRP＞8 mg/L 比例比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者血清炎症指标和ADPN 水平比较

2.3 MHD 患者血清ADPN 水平与血清炎症指标的相关性 相关性分析显示，MHD 患者血清ADPN 水平与血清CRP、TNF-α 水平均无相关性（均P＞0.05），与血清IL-6 水平呈负相关（rs=-0.347，P＜0.05），见表3。

表3 MHD 患者血清ADPN 水平与血清炎症指标的相关性分析

2.4 MHD 患者认知功能的影响因素分析 单因素logistic 回归分析显示，血清磷、尿素氮、TNF-α、ADPN 水平均是MHD 患者认知功能的影响因素（均P＜0.05）。多因素logistic 回归分析显示，高TNF-α 水平是MHD患者发生认知功能异常的独立危险因素（OR=1.062，95%CI：1.008～1.119，P＜0.05），而高血清磷水平（OR=0.197，95%CI：0.054～0.715）、高ADPN 水平（OR=0.867，95%CI：0.766～0.982）是MHD 患者认知功能的保护因素（均P＜0.05），见表4。

表4 MHD 患者认知功能的影响因素分析

3 讨论

MHD 是ESRD 患者肾脏替代治疗方案之一，通过MHD 治疗，患者可以正常工作、生活，回归社会，提高生活质量。MHD 患者认知功能异常发生隐匿，除非进行特定的量表筛查，在临床上早期的轻度认知功能异常易误诊及漏诊[11]。有针对肾内科医师进行的调查问卷发现，临床肾内科医师对MHD 患者发生认知功能异常的发生原因、临床表现、专科治疗和干预的认知尚可，但对MHD 患者认知功能异常发生率和筛查评估量表的情况掌握较差[12]。这也提示了肾内科医师在临床工作中需要进一步加强对MHD 患者精神状态与认知功能的评估，早发现、早治疗，从而减轻MHD 患者长期不良预后的发生。由于MHD 患者肾功能减退、对促炎症细胞因子清除的减少、细菌及病毒的持续感染、氧化应激等因素，导致MHD 患者普遍存在微炎症状态，具体表现为患者没有全身或局部显性的临床感染征象，但是存在低水平、持续的炎症状态，表现为炎症因子轻度升高[8,13]。患者持续的微炎症状态会促进血管粥样硬化的发生、发展[14-15]，进而增加MHD 患者心脑血管疾病的发生风险，而大脑动脉的粥样硬化也会进一步诱发各类认知功能异常。ADPN 作为脂肪细胞因子之一，目前被认为具有抗炎作用[16]，且与调节血管粥样硬化相关[16-17]。亦有研究提示低血清ADPN 水平与认知功能异常相关[18]。

既往研究提示，年龄增长是普通人群发生认知功能异常的危险因素之一[19]。亦有研究发现，在MHD 患者人群中，年龄增长是患者发生认知功能异常的唯一危险因素[20]。然而本研究结果显示，虽然认知功能异常组患者年龄较认知功能正常组患者大，但是，在多因素logistic 回归分析显示年龄增长并非是MHD 患者发生认知功能异常的独立危险因素。推测可能原因有以下两方面。（1）本研究纳入的MHD 患者平均年龄（59.3 岁）相较先前的研究平均年龄（63.0 岁）偏小，偏小的平均年龄则使认知功能的差异在年龄这一因素中的统计学意义不够明显；（2）本研究的患者样本量较先前的研究相对偏小，使得统计效能出现部分丢失的情况。

本研究发现，在MHD 患者中，相较于认知功能正常患者，认知功能异常患者的血清IL-6、TNF-α 水平更高，进一步的多因素logistic 回归分析发现TNF-α 是MHD 患者认知功能发生损害的独立危险因素之一。提示持续的微炎症状态是MHD 患者发生认知功能异常的因素之一。MHD 患者因接受了长时间的透析治疗，血液与透析液、透析器接触，免疫系统持续受到非致病性外源物质的刺激，导致机体大量释放炎症介质，引起全身轻度炎症[21]，而常规的血液透析又很难清除患者体内如CRP、IL-6、TNF-α 等大分子炎症因子[22]，机体长期处于微炎症状态。不断积累的外周血中的炎症因子在浓度梯度压力的作用下，可以逐渐通过血脑屏障进入脑组织，进一步导致脑组织的损伤，影响患者的认知功能。一项针对慢性肾脏病患者的研究发现，炎症标志物与慢性肾脏病患者认知功能具有显著的相关性[23]。在动物模型中亦发现在5/6 肾切除所致慢性肾衰竭大鼠中，模型组大鼠出现部分记忆力及注意力丧失等认知功能损害表现，解剖大鼠脑组织后观察到模型组大鼠脑组织海马及额叶皮质区域TNF-α、NF-κB 水平显著提高，提示NF-κB/TNF-α 炎症信号通路介导的神经炎症反应参与诱导了慢性肾衰竭大鼠认知功能障碍的发生[21]。本研究结果结合国内外文献提示，改善MHD 患者的全身微炎症状态水平，对提高MHD 患者认知能力具有积极意义。

ADPN是由脂肪组织细胞分泌的一种蛋白质，属于脂肪细胞因子之一。随着对脂肪细胞因子的研究不断深入，逐渐发现其具有调节外周器官胰岛素敏感性[24]、改善代谢[25]及抗炎[9-10]等生物学作用。本研究结果显示，认知功能异常患者血清ADPN水平低于认知功能正常患者，且体内ADPN 水平与血清IL-6 水平呈负相关，高ADPN水平是MHD患者认知功能的保护因素。

本研究发现，血清磷水平与MHD 患者认知功能差异有关。有意思的是，logistic 回归分析显示，高血清磷水平是MHD 患者认知功能的保护因素，这似乎与临床实践中要求对MHD 患者的高磷血症进行治疗有所矛盾。随着对MHD 患者矿物质和骨异常研究的逐渐深入，发现血清磷与MHD 患者的死亡率之间存在U 形曲线关系，即过高（包括逐渐升高）或过低的血清磷水平均会增加患者的死亡风险[26-28]。由于MHD 患者血清磷的来源主要为平时的饮食，所以初步推测血清磷对MHD 患者认知功能的保护作用可能与患者饮食摄入增加，营养水平改善有关。有研究发现过于严格的控制饮食，会降低患者的生活质量，甚至会增加营养不良的风险，增加患者的死亡率[29]。所以，对MHD 患者进行包括饮食控制在内的过于严格的限磷措施，可能导致患者蛋白质能量失衡而出现得不偿失的结果，最终可能造成包括认知功能下降、营养不良等众多并发症，甚至增加患者的死亡风险。故血清磷对MHD 患者认知功能的影响是否存在与MHD 患者死亡率影响研究中类似的U 形曲线，亟待进一步的大样本临床研究进行验证，同时MHD 患者控磷策略的调整也需要进行更深入的研究。

综上所述，认知功能异常是MHD 患者最常见的并发症之一。高血清TNF-α 水平是MHD 患者认知功能异常的独立危险因素，而高血清ADPN 水平与高血清磷水平是MHD 患者认知功能的保护因素，且脂联素对MHD 患者的认知保护作用可能通过减轻MHD 患者的神经系统炎症水平实现。临床上应加强对MHD 患者认知功能的评估，对具有潜在认知功能异常危险因素的MHD 患者进行早期筛查、早期干预，同时，抑制炎症、合理的血磷控制以及营养干预或可改善MHD 患者认知功能。