2022 年度全球瓣膜病领域大事件盘点

马翔 王宝珠 马依彤

在过去的一年里，心血管瓣膜疾病领域的临床研究取得了令人瞩目的丰硕成果。本文从瓣膜疾病治疗相关策略、器械、技术等方面向大家介绍和总结。

1 经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）临床研究进展

1. 1 适应证的拓展

1. 1. 1 TAVR技术中低龄、低危成为发展趋势 当前在全球已有超过130万例主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）患者接受TAVR治疗，并且低龄、低危成为主流。在2022年美国心血管病经导管治疗学术大会（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT）公布：尽管2020年美国心脏协会/美国心脏病学会（American Heart Association/American College of Cardiology，AHA/ACC）相关指南推荐65岁以下的严重AS患者采用外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR），但在美国65岁以下接受主动脉瓣置换术患者中，TAVR占比逐年增加，2021年占近半数。此外，Evolut LR试验［1］报道了TAVR与SAVR在低危AS患者2年全因死亡率或致残脑卒中主要终点方面具有非劣效性。2021年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲心胸外科学会（European Association for Cardiothoracic Surgery，EACTS）正式公布了新版瓣膜性心脏病患者管理指南［2］，进一步阐明TAVR适应证的扩大使低风险、低龄化成为主流。而术后预期生命延长也意味着后续经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）、瓣膜衰败再介入治疗等手术需求增加。越来越多低危重度AS患者可考虑接受TAVR治疗。

1. 1. 2 小瓣环 FRANCE-TAVI Registry研究［3］是全球首个比较自膨胀式瓣膜（自膨瓣）与球囊扩张瓣膜（球扩瓣）在小瓣环患者（瓣环直径≤23 mm）应用的大型真实世界研究。结果显示，在血流动力学方面，自膨瓣优于球扩瓣，且有更大的开口面积。LYNTEN研究［4］纳入11家中心外科生物瓣衰败的患者，发现自膨瓣在小瓣膜者经导管主动脉瓣置入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）-in-SAVR的临床结局优于球扩瓣。

1. 1. 3 治疗主动脉瓣反流的经股动脉TAVR取得重大进展 PANTHEON研究［5-6］是最大规模的多中心注册研究，观察使用最新一代瓣膜治疗单纯主动脉瓣反流的临床效果。结果显示，自膨瓣和球扩瓣治疗纯反流表现相当，术后并发症发生比例高且难以忽视。葛均波团队完成全球首例Hanchor Valve球囊扩张式TAVR治疗主动脉瓣反流（aortic valve regurgitation，AR）。该瓣膜系全球首款经股路径、带有锚定结构、可治疗重度AR和重度AS双适应证的球囊扩张式TAVR产品。

1. 2 技术策略的进展

1. 2. 1 耐久性研究 首个大型随机对照研究Corevalve Evolut Pooled Analysis［7］探讨了Corevalve/Evolut TAVI与外科换瓣5年结构性衰败率。研究发现，在中高危重度AS患者中，TAVI比外科换瓣结构性瓣膜衰败5年发生率更低。在小瓣环≤23 mm患者中，TAVI比外科换瓣结构性瓣膜衰败5年发生率显著更低。

1. 2. 2 TAVR患者实施PCI的计划安排 REVASC-TAVI研究［8］探讨了血运重建手术对计划行TAVI患者治疗结果的影响。结果证实，对计划行TAVI治疗的患者，完成心肌血运重建与否不影响其2年的预后结果。尤其对于造影结果明显且冠状动脉病情稳定的TAVI患者，在完成TAVI术后评估再行干预是合理的，但需要考虑TAVI术后再行冠状动脉介入的手术难度。

1. 2. 3 合并慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的中危重度AS如何选择TAVR与SAVR 大型德国主动脉瓣注册研究（the German aortic valve registry，GARY）CKD队列［9］提示，对于合并中重度CKD的中危重度AS患者，接受TAVR抑或SAVR术后1年生存率相似，在术后并发症方面存在差异。SAVR术后对临时透析的需求更常见，但较少患者在接受TAVR或SAVR术后需要长期透析。总体而言，TAVR/SAVR两种方法显示出了优异且相似的临床结局。

1. 3 新型器械研发

1. 3. 1 新型瓣膜材料应用 国产器械在设计创新和材料创新等方面尝试颇多，数个创新器械已进入临床研究阶段。2022年葛均波院士团队成功完成世界首例多聚合物TAVR的置入。手术中使用的TRISKELE［10］经导管主动脉瓣置换系统采用高分子纳米复合材料瓣叶，具有零钙化、无需抗凝、生物相容性高、耐久性更强、加工方便等优点，扩展了适用人群范围。

1. 3. 2 脑血管保护装置 PROTECTED TAVR 研究［11］是评价Sentinel脑栓塞保护（cerebral embolic protection，CEP）装置对脑卒中风险影响的大型、随机、前瞻性试验研究。结果显示CEP装置的使用不增加器械相关并发症的发生风险，CEP组和对照组在TAVR后72 h内或出院前脑卒中总发生率无显著差异，但CEP可显著降低TAVR术中致残性脑卒中发生率。

1. 4 患者的管理理念

1. 4. 1 AS患者全生命周期管理理念被重视 在TCT 2022年会上，Hawkins等［12］公布了先行TAVR或SAVR术后再次进行SAVR的队列研究结果。研究显示，先行TAVR后再次进行SAVR的风险更高。对于预期生命较长，可能需要再次行SAVR的TAVR患者，应充分考虑先行TAVR后再次外科换瓣的风险。TAVR后生活质量改善也是瓣膜病患者终身管理的内容之一。基于PARTNER研究［13］，探讨了TAVR术前、术后的AS疾病阶段与健康状态的关系。基于基线AS阶段的心脏损伤分类，对于健康状态有重要意义，无论是在基线水平还是TAVR术后均有显著差异。如今全生命周期管理逐渐被重视，并且认为是心脏团队治疗年轻的、低风险AS患者时的一个重要考虑因素。随着时间推移，部分患者不可避免地面临多次干预。

1. 4. 2 TAVR术后“虚弱”与住院时长 丹麦全国登记册［14］确定了2008年至2020年5 971例接受TAVR治疗的患者，并确定了每例患者的总体住院情况。研究发现，“虚弱”患者住院时间相对较长，TAVR术后第1年再住院更为常见；使用医院衰弱风险评分评估的“虚弱”程度与住院时长和死亡率相关；在未来制定预防策略时有必要更加关注患者“虚弱”程度。

1. 5 TAVR技术中国专家共识发布

陈茂教授团队牵头制定首个TAV R 治疗二叶式AS国际专家共识，发表在Nature ReviewsCardiology杂志［15］。该专家共识充分体现出此领域中我国所做出的探索成果和贡献，对临床实践有着重要指导意义。

中华医学会心血管病学分会联合发表《经导管主动脉瓣植入术后抗血栓治疗中国专家共识》［16］，汇总了TAVI术后血栓形成及出血的危险因素和机制、缺血及出血风险评估、抗凝与抗血小板治疗的方案、瓣叶血栓及出血并发症的处理等循证证据，结合中国专家的实践经验进一步规范了TAVI术后抗栓策略。

《经导管主动脉瓣置换术（TAVR）流程优化专家共识2022版》［17］针对股动脉路径TAVR流程优化提出合理化建议，对相关并发症的防治提出应急预案。以期提高中国经股动脉路径TAVR规范化管理水平。

1. 6 年度展望

随着TAVR发展，该手术将在全世界范围内更加普及，其适应证不断拓宽，低危、低龄成为发展新趋势，而低危、低龄AS患者更长的预期生命也意味着再次介入干预的需求增加。因此，针对接受TAVR患者的全生命周期管理成为重要课题。在单纯AR治疗方面，经股TAVR器械的诞生与发展使该技术逐渐走向成熟，并即将得到广泛推广。在未来TAVR术式的优化、简化仍是发展方向，将进一步促进TAVR的普及。

2 经导管二尖瓣修复

2. 1 适应证的拓展

COAPT PAS研究［18］是目前功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitate，FMR）患者接受MitraClip治疗后最大规模的回顾性、观察性真实世界研究，共纳入5 000例连续患者，1年随访结果在2022年ESC会议上公布。研究结果表明1年主要不良事件发生率较COAPT-RCT研究［19］更低，取得了更显著的生活质量、心功能和二尖瓣反流程度的改善。该研究以真实世界数据再次证实了经导管缘对缘修复（transcatheter edge-to-edge repair，TEER）在COAPT标准之外的FMR患者中的安全性和有效性。

EXPAND研究［20］是一项前瞻性、多中心、单臂、上市后、真实世界研究，确认MitraClip治疗COAPT标准外继发性二尖瓣反流（secondary mitral regurgitation，SMR）患者的1年结局。该研究一方面以真实世界的数据证实了MitraClip在SMR的COPAT标准类似组（FMR CL）患者中的临床益处；另一方面提示在COAPT标准之外接受治疗的FMR患者（中度二尖瓣反流和晚期心力衰竭）也能获得良好的二尖瓣反流减少和心功能分级的改善，与FMR CL患者相比，1年的临床结果相似。

MITRA-TUNE注册研究［21］分析了治疗房性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）的结果，评估了经Mitraclip治疗的AFMR患者短期及中期临床及超声结局。研究中分析了87例AFMR患者，器械成功率为83%，手术成功率为80%，约90%患者二尖瓣反流等级降至2＋级及以下。随访超声心动图发现左心房及瓣环直径出现明显重塑改变。这提示Mitraclip是治疗AFMR安全有效的选择，可促进左心房及二尖瓣瓣环良性重塑，改善心功能及症状。

2. 2 患者管理理念

对于重度退行性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation，DMR）外科风险增加的老年患者，TEER优于保守治疗。MitraBridge研究［22］是对Mitaclip作为心脏移植桥接治疗的结局分析，评估了Mitraclip作为伴有重度二尖瓣反流的终末期心力衰竭患者等待心脏移植期间桥接治疗的2年有效性和安全性。该研究证明TEER作为心脏移植前的桥接治疗可以改善患者症状及血流动力学稳定性，延缓心力衰竭进展。另一项来自美国胸外科医师学会（Society of Thoracic Surgeons，STS）/ACC经导管瓣膜治疗（transcatheter valve therapy，TVT）注册研究［23］评估了TEER治疗中重度二尖瓣反流合并心原性休克患者手术成功率对临床结局的影响。结果提示中重度二尖瓣反流合并心原性休克患者接受TEER是可行的，能够降低1年全因死亡率和心力衰竭住院率。

2. 3 新型器械研发

2. 3. 1 新一代TEER器械性能提高 TEER器械性能的提高使得学习曲线及手术时间缩短，TEER效果明显提升，向外科手术水平接近。EXPAND G4研究［24］是应用其迭代器械MitraClip G4系统的一项前瞻性、多中心、单臂真实世界研究。共纳入1 164例接受MitraClip G4系统治疗的原发性二尖瓣反流（primary mitral regurgitation，PMR）或SMR，器械置入率为98.0%，即刻手术成功率为96.2%。术后30 d，患者二尖瓣反流显著降低，心功能和生活质量均显著改善，并且全因死亡率为1.3%，其手术效果已逼近外科。TEER器械更新迭代，效果越来越好。CLASP ⅡD［25］是前瞻性、多中心、随机、对照研究，目的在于比较PASCAL与Mitraclip对外科高危、症状性DMR患者治疗的安全性与有效性。 随访6个月时，二尖瓣反流≤1＋ PASCAL组为83.7%，MitraClip组为71.2%，PASCAL组有优于MitraClip的趋势。二尖瓣反流≤2＋ PASCAL组为97.7%，MitraClip组98.1%，达到了非劣效统计检验效能。两组的主要不良事件方面差异无统计学意义（P＞0.05），PASCAL组为3.4%，MitraClip组为4.8%。

2. 3. 2 经导管二尖瓣置换术（ transcatheter mitral valve replacement，TMVR）器械研发 近年各种创新器械涌现，使得TMVR亦有所突破。2022年TCT会议上发布了经股静脉Intrepid的前瞻性、多中心、非随机化早期可行性研究结果［26］。连续纳入30例患者并完成1个月随访，其中前15例患者具有1年随访结果。无论是30 d还是1年随访，无死亡及脑卒中事件发生，二尖瓣反流较基线显著改善，且效果持续至1年，所有患者的残余反流都在轻度及以下， 纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级和生活质量持续改善。

2. 3. 3 国内TMVR器械研发 国内ValveClamp是治疗DMR证据最多、随访时间最长的器械。其1年研究结果（Clamp-2研究［27］）在2022年TCT会议上发布，进一步证实了该器械的安全性和有效性。该研究为前瞻性、多中心、单臂试验，共纳入102例外科手术高危的DMR患者，主要终点事件为全因死亡、再手术和二尖瓣反流≥3＋。即刻手术成功率达97%，导管操作时间平均19 min。术后1年患者总体有效率为87.3%，97.8%的患者维持了二尖瓣反流≤2＋，且左心室射血分数和NYHA心功能分级均得到显著改善。其他国产二尖瓣夹子包括德晋医疗Dragonf ly、应脉医疗NovaClasp、申淇医疗麒麟系统、捍宇医疗ValveClasp系统等。

2. 4 技术策略的进展

2. 4. 1 TEER专用风险评分系统 随着TEER应用的快速推进，TEER手术风险评估获得越来越多的关注。MitraScore评分是一项专门用于TEER手术风险分层的评分系统，基于MIVNUT多中心国际注册研究中1 119例TEER手术的数据而建立［28］。MitraScore评分包含患者死亡的8个独立预测因素，每个因素分配1分，每增加1分，从最低分到最高分，死亡率总体增加20倍。MitraScore评分死亡率预测的辨别与校准效果优于现行的EuroSCORE Ⅱ评分或STS评分。该评分系统简单易行，可以对接受TEER的患者进行风险分层，有助于为二尖瓣反流患者的临床决策提供依据。

2. 4. 2 瓣中瓣置入治疗二尖瓣生物瓣衰败 经间隔TMVR在治疗外科人工二尖瓣衰败和严重二尖瓣环钙化的高危患者中取得了优异的临床结局。MITRAL研究［29］是首个评估采用球扩瓣经房间隔行二尖瓣瓣中瓣置入（mitral valve-in-valve，MViV）疗效的前瞻性研究。研究2年随访结果证明MViV效果佳。2年全因死亡率为6.7%，NYHA心功能分级Ⅰ或Ⅱ级患者比例为85%，二尖瓣平均跨瓣压差分别为（6.9±2.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），2年时所有患者没有二尖瓣关闭不全或症状较轻。

2. 5 TEER中国专家共识发布

中国医师协会超声分会超声心动图专业委员会、中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病学组发布《二尖瓣经导管缘对缘修复超声心动图操作规范中国专家共识》［30］。这是国际上首次对二尖瓣TEER超声引导详细阐述的专家共识，为TEER术前评估和筛选及手术策略制定、术中导航和监测、术后随访提供更全面的指导。

中华医学会心血管病学分会牵头制定的《经导管二尖瓣缘对缘修复术的中国专家共识》［31］，全面介绍TEER手术相关内容，促进了我国TEER的规范开展。

2. 6 年度展望

TEER是目前该领域的主流技术，在全球手术量激增并且产品迭代迅速的情况下，临床和解剖适应证不断拓展。我国虽然在该领域起步晚，但无论在临床应用还是产品研发方面，都在快速发展。

3 经导管三尖瓣置换

合理的干预时机是避免发生不可逆的右心室损伤和器官衰竭的关键。早期的注册和研究数据表明，使用介入成形、置换减少或消除三尖瓣反流是可行的，能够改善患者的症状和血流动力学状态。

Edwards EVOQUE经导管三尖瓣置换系统的单臂、前瞻性、全球多中心TRISCEND研究［32-33］1年临床结果显示出良好的安全性、有效性，且患者生活质量得到大幅提升。Lux Valve Plus经静脉路径介入三尖瓣置换系统已完成临床研究46例，且在美国、加拿大、法国、德国等多个国家开始入组。沛嘉医疗的MonarQ经导管三尖瓣置换系统成功完成全球首例入组。启明医疗的CardioValve已进入早期可行性无事件生存期（event-free survival，EFS）阶段，30 d随访数据结果表现积极。美敦力Intrepid经导管三尖瓣置换系统已经进入早期可行性EFS阶段。TriCare经股静脉三尖瓣置换系统Topaz将在美国和加拿大申请关键IDE研究。

4 经导管肺动脉瓣置换术（transcatheter pulmonary valve replacement，TPVR）

随着器械的改进、循证研究及临床实践认识的逐步深入，我国TPVR的应用已经逐步开展，成为结构性心脏病领域发展的一个新的制高点。

2022年肺动脉介入治疗领域最大的进展是中国自主研发的TPVR系统VenusP-Valve几乎在中国和欧洲同时上市，并取得了良好的临床应用效果。VenusP-Valve是全球第一款自膨瓣，其独特的双喇叭口设计以及激光切割瓣架技术使其具有强大的径向支撑力，流出段的裸支架设计可充分保障血流。此外，VenusP-Valve瓣膜尺寸更为齐全，更适合成年患者肺动脉瓣反流的介入治疗。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突