介入心脏病学阵线前移，高血压介入治疗未来可期

龚艳君 霍勇

1977年瑞士籍的德国裔医师Gruentzig［1］完成世界首例经皮冠状动脉腔内成形术，从此开创了介入心脏病学的新纪元。随着时间推移，冠心病、先天性心脏病、心律失常、心脏瓣膜病的介入诊疗技术得到巨大发展，介入心脏病学已成为心脏病学的重要分支学科，介入诊疗操作也日渐成为心血管医师的重要日常工作。

近10多年来，心血管介入技术不断向新领域拓展，尤其是高血压领域。高血压是多种心血管疾病的危险因素，是世界性的慢性非传染性疾病，是全球疾病负担的首要病因。我国是高血压大国，2018年中国慢性病与危险因素监测显示中国18岁及以上成人高血压患病率为27.5%［2］，所以高血压是中国面临的重要公共卫生问题。随着高血压防治知识普及、基层医疗机构规范化管理等大量工作的开展，我国高血压的知晓率、治疗率和控制率均有提高，但水平仍然较低。

高血压介入治疗的发展将助力高血压的控制。目前高血压的介入治疗主要包括经导管去肾交感神经术（renal denervation， RDN）、肾动脉血运重建、肾上腺消融术，前者主要针对原发性高血压患者，后两者针对继发于肾动脉狭窄和原发性醛固酮增多症的高血压患者。其中RDN是高血压介入领域的研究热点。

1 RDN的作用机制

在高血压治疗过程中，为了达到目标血压往往需要服用多种药物，而且受到依从性低、药物不耐受以及费用高等因素影响。体液-神经机制在血压调控中至关重要。1953年外科医师Smithwick和Thompson发现内脏神经切除术可以有效控制血压。但由于外科手术创伤大、并发症多，内脏神经切除术未能广泛开展。近年来随着介入技术的发展，RDN进入人们的视野。肾的神经组织在高血压的调控中起重要作用，肾传出神经通过调节与肾直接相关的数个生理机制，如水钠的代谢、肾素-血管紧张素、醛固酮系统等而调控血压；通过肾传入神经，经中枢神经调节全身的交感张力，如心肌收缩力和心率、外周血管阻力等参与血压的调节。RDN通过体液/神经、传入/传出等机制降低交感张力，从而达到治疗高血压的目的［3］。

2 RDN早期研究

2011年与2010年发表的未设盲的SYMPLICITY HTN-1和HTN-2研究［4-5］发现RDN术后6个月时诊室收缩压分别降低了25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和32 mmHg，效果令人振奋。但2014年发表的设置假手术组的SYMPLICITY HTN-3［6］的6个月随访阴性结果又使得RDN研究陷入低谷。2018年欧洲高血压学会（European Society of Hypertension，ESH）/欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）在其发布的高血压管理指南［7］中指出，由于RDN作为一种有效的降血压技术的临床证据相互矛盾，不建议将器械治疗作为高血压的常规疗法，除非进一步获得了这一疗法的安全性和有效性证据。

3 RDN疗效初步确定

导致SYMPLICITY HTN-3试验阴性结果的因素包括使用第一代单电极导管消融不充分、相当多的中心术者为首次操作学习曲线长等。但该试验的阴性结果并未扑灭研发人员的热情，在此基础上，美敦力公司开发了多电极Spyral消融导管，还有一些公司也进一步从设备、技术上不断完善。为进一步证明RDN手术的有效性和安全性，2017—2021年期间又发表了多项服用［8-9］或未服用［10-12］降压药物情况下的系列RDN临床研究（SPYRAL HTN-ON MED，RADIANCE-HTN TRIO，SPYRAL HTN-OFF MED，SPYRAL HTN-OFF MED pivotal，RADIANCE-HTN-SOLO），使RDN有效性和安全性的数据逐步获得。这5项设有假手术为对照的随机对照试验中，基于射频（Spyral导管）和超声（Paradise系统）的RDN的试验结果一致证实这一疗法的有效性且耐受性良好。基于这些研究结果，2021年9月ESH高血压介入治疗工作组发布了一份关于RDN的最新立场文件，认为无论是伴随或不伴随抗高血压药物治疗，RDN均能持续降低各种高血压患者的血压［13］。

4 RDN地位进一步巩固

2022年Lancet发表了SPYRAL HTN-ON MED研究［14］3年长期随访结果。SPYRAL HTN-ON MED是一项多中心、随机、单盲的假手术对照研究，80例诊室收缩压150～180 mmHg、舒张压≥90 mmHg、24 h动态收缩压140～170 mmHg且服用1～3种降压药物的患者以1︰1比例随机分组接受由Symplicity Spyral/G3射频导管系统完成的RDN组或假手术对照组。6个月随访发现：相比于假手术组，RDN组24 h收缩压降低7 mmHg，24 h舒张压降低4.3 mmHg；而3年随访结果：相比假手术组，RDN组24 h收缩压降低10 mmHg，24 h舒张压降低5.9 mmHg。提示RDN可持续且有临床意义地降低高血压患者的血压，无严重不良事件，且与所服用的抗高血压药物无关。Lancet同期发表的述评指出［15］，3年随访后RDN较假手术组多降低的10 mmHg的动态收缩压可能转化为心血管事件的显著降低，而且这种血压的降低是持续性的，这对于难治性高血压、顽固性高血压以及不愿或不耐受降压药物的患者是一种有效的、可替代的干预措施。

2022年Lancet发表了SYMPLICITY HTN-3试验［16］3年结果，SYMPLICITY HTN-3是一项单盲、多中心、假手术对照的随机试验，共纳入535例严重顽固性高血压患者，按照2︰1分组分别进行RDN或假手术。主要疗效终点为两组在RDN术前到随访36个月期间的血压变化。主要安全性终点为包括全因死亡率、终末期肾病、严重栓塞事件、需要干预的肾动脉穿孔或夹层、血管并发症、高血压危象住院或6个月内新发肾动脉狭窄≥70%在内的复合终点。在36个月时，RDN组和对照组诊室收缩压变化分别为–26.4 mmHg、–5.7 mmHg（组间差异–22.1 mmHg，95%Cl–27.2～–17.0，P≤0.0001）；RDN组和对照组24 h动态血压收缩压变化为−15.6 mmHg和–0.3 mmHg（组间差异–16.5 mmHg，95%CI−20.5～–12.5，P≤0.0001）。安全性方面，各治疗组的不良事件发生率相似，没有出现RDN晚期并发症的证据。与6个月时的结果大相径庭，肯定了RDN降压的有效性和持久性。

同年，JACC发表前瞻性、单臂的SYMPLICITY全球注册研究［17］3年随访结果，RDN术后各患者群体诊室收缩压下降16.7 mmHg，效果持续3年，且患者血压在目标范围内的平均时间高达34.9%。JAMA Cardiol发表的RADIANCE-HTN TRIO研究［18］6个月随访结果也体现了血管内超声消融RDN手术的有效性与安全性。

上述研究均为RDN治疗顽固性高血压燃起希望之火。由此可见，RDN降低高血压患者血压的安全性和有效性已被多项研究证实，且不会与药物治疗相互影响。

5 展望

经导管介入降压治疗有两大优点：（1）无依从性问题；（2）术后血压降低具全天候模式，即不会因血药浓度变化而导致血压在24 h之内的波动。高血压介入治疗将不可避免地成为今后几年心血管界的一个重大话题。在消融能量方面，除了射频消融、超声消融外，葛均波院士团队研发的冷冻RDN初见成效［19］。孔祥清团队提出肾周脂肪可能是一个新的消融靶点［20］。而SMART HTN ON-MED研究（URL：http：//www.clinicaltrials.gov. Unique identifier：NCT 02761811）将为RDN精准细化治疗提供证据支持。至今，尚未有RDN对心血管事件发生率影响的随机对照试验研究公布。我们期待以心血管事件为终点的RDN随机对照研究尽快开展。

高血压经导管介入治疗，为我们提供了除生活方式干预和药物治疗外高血压患者的第三种治疗方法，为提升血压控制率，减少心血管事件与疾病负担提供了一条新的路径。介入心脏病学阵线前移，心血管学科的格局甚至都会因其而有所改变。但如何选择合适的患者，如何在临床实践中使RDN等介入技术健康规范地开展，需要大家的共同努力。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突