尿酸在癫痫患者中作用的研究进展

陈凡 侯群 蒋艳

癫痫是常见的神经系统疾病之一。因其易复发、难预测且常伴有并发症的特点，严重危害癫痫病患的身体与心理健康，患者常感到融入社会生活与工作有困难。目前普遍认为在癫痫发作之后一段时间内存在高尿酸现象。尿酸（uric acid，UA）是人体嘌呤核苷酸分解代谢的终产物。有关尿酸水平与癫痫发作相关性的研究仍较少，国内报道更是少见，其因果关系和作用机制尚不明确。血清尿酸水平和癫痫发作、难治性癫痫对治疗的反应密切相关。部分抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）治疗也可引起血尿酸水平升高［1-2］。尿酸代谢障碍还与癫痫患者的共患病有一定关联。本文对尿酸和癫痫发作，以及抗癫痫治疗、共患病等几个方面进行综述。

1 尿酸的概述

尿酸是一种由氧、氮和氢组成的有机复合物，在正常生理情况下，主要以尿酸盐的形式存在，其来源主要包括内源性和外源性，其中约2/3尿酸产生来自于内源性，1/3来源于饮食摄入［3］。2/3的尿酸经肾脏随着尿液排泄，其余通过消化道排出［4］。多数学者提出尿酸是一种生理抗氧化剂，可通过消除过氧化物、羟基、氧自由基，抑制硝化反应，以及减少体内氧化应激水平等多种途径达到抗氧化反应、保护神经元的效用。当血尿酸水平过高时，其又会有促氧化的特性，也可成为致病因素。最可能发生的损伤有促进动脉粥样硬化的形成、损伤神经细胞和血管内皮功能以及促进细胞炎性因子的释放。尿酸可能通过上述多方面同时作用导致内皮功能障碍，影响心脑血管系统。

2 尿酸与癫痫发作的关系

癫痫的发病机制复杂，尚不完全明确，目前所知的是中枢神经系统兴奋与抑制的失衡，其可能与离子通道、神经递质、细胞因子等有密切的联系。另外免疫、内分泌、遗传基因等也有参与其中。创伤性脑损伤、中枢神经系统感染和脑卒中是癫痫常见病因，既往有研究显示颅脑外伤术后继发癫痫的几率较高［5］。而炎症、神经元丢失是上述病因的关键驱动因素。临床及动物模型实验研究显示，神经炎症和氧化应激存在于癫痫患者致痫灶和动物模型中，二者所产生的生物标志物可在血液中或者通过神经影像学检测得到［6］。一方面，炎症因子和氧化应激可通过激活相关的信号通路增加神经元的兴奋性、降低癫痫发作的阈值，促进癫痫发作；另一方面，癫痫发作也可促进炎症反应和氧化应激的发生。

2.1 癫痫发作引起尿酸升高 在癫痫患者中存在高尿酸血症这一现象早前就有过报道［7］。既往一项研究发现，与已接受AEDs治疗的癫痫患者相比，未经药物治疗的癫痫患者血清尿酸水平明显较高［8］。尽管目前有关尿酸对癫痫患者的具体作用机制仍无明确结果，但多数研究人员都普遍认为在癫痫患者发作后的一段时间内会有尿酸水平突然增高的现象，最可能的原因是抽搐造成机体细胞损坏，从细胞中释放出嘌呤产物，从而导致尿酸水平增高［9］。脑梗死继发癫痫组和脑梗死继发癫痫持续状态组患者癫痫发作后24 h内血尿酸水平均高于基线尿酸水平，提示卒中后癫痫发作增高血尿酸水平［10］。血尿酸水平还对全面性强直阵挛发作、晕厥和心因性非癫痫性发作过程中的一过性意识障碍具有一定的临床鉴别价值，全面性强直阵挛发作患者血尿酸水平及尿酸升高幅度明显高于晕厥组和心因性非癫痫性发作患者［11］。

2.2 尿酸水平与抗癫痫治疗的反应相关 癫痫发作大多数情况下可引起尿酸水平升高，但是有临床试验结果提示难治性癫痫病患血清中测得的尿酸水平要显著低于非难治性癫痫患者，究其根源，很可能是难治性癫痫患者机体所产生的氧化损伤，已经远超过尿酸抗氧化能力的正常代偿极限［12］。CHOI等［13］回顾性研究发现，相比较于对治疗反应好的癫痫持续状态患者，难治性癫痫持续状态患者初始尿酸和随访时尿酸水平均更低，且尿酸下降水平幅度更大，表明血清尿酸水平可以作为难治性癫痫持续状态的生物标志物。

2.3 尿酸水平对癫痫发作的双重作用 在急性边缘系统癫痫发作小鼠模型实验中发现，血清高尿酸导致更严重的癫痫发作［14］。既往试验结果也显示，尿酸和别嘌醇对 WAG/Rij大鼠具有促癫痫作用［15］。在痛风患者中，尿酸结晶一方面可以在结晶外周关节内积聚，另一方面可以促进细胞因子穿过血脑屏障，激活中枢神经系统的免疫机制，增加癫痫的风险［6，16］。其他较多尿酸含量水平增高的病变中也常伴有癫痫发作，常见的如急性肾损伤［17］，少见的如肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS），TLS患者在进行肿瘤细胞毒性治疗后，出现细胞溶解及细胞内产物迅速释放到血液中，继而引起高尿酸，癫痫是其重要的临床表现［18］。更为罕见的是Lesch-Nyhan综合征，属于一类特殊的先天性嘌呤代谢缺陷疾病，最终引起高尿酸，此类患者癫痫的患病率为正常人群的10倍［19］。

尿酸水平与脑梗死继发癫痫、癫痫持续状态高度相关。对于高血尿酸的脑梗死患者，血尿酸水平与脑梗死后癫痫发作存在U型剂量-效应关系，与中等水平尿酸（248～322 μmol/L）相比较，过高或过低的尿酸水平均将导致脑梗死后癫痫发作的风险增加［10］。适当调低血清尿酸水平，可能会减少或缓解脑梗死后癫痫患者的癫痫发作或抑制癫痫持续状态进一步发展，降低猝死风险［10］。另外，在难治性癫痫患者中，应用降低尿酸药物别嘌呤醇作为佐药添加治疗后获得不错的疗效，可使癫痫发作次数减少和发作持续时间缩短［20］。因此，尿酸升高与癫痫发作可能是相互影响，相互促进的关系。

然而，也有学者认为尿酸可能对癫痫的发生发展起抑制作用。在脑梗后继发癫痫的患者中，血清尿酸水平＜248 μmol/L是其危险因素［10］。动物试验研究发现，尿酸水平的缓慢升高可致使大脑兴奋性下降，尿酸能够减少小鼠体内氧自由基对脑神经元的破坏，并通过减轻氧自由基损伤的途径来降低癫痫易感性，以此达到癫痫发作次数的有效减少，而尿酸水平的降低能增加癫痫发作的次数［14，21］。同时在其中一项尿酸氧化酶基因敲除的小鼠模型中还发现，用戊四氮和毛果芸香碱诱发后，小鼠癫痫发作次数显著下降，小鼠出现癫痫的概率较尿酸氧化酶正常组明显降低［21］。

因此，尿酸增高对癫痫存在双重作用。一般情况下，人体内氧化和抗氧化功能是处于一种平衡稳定的状态，在癫痫发作时会出现氧化应激失衡［22］。此时尿酸作为一种抗氧化剂发挥对抗氧化应激、保护神经元的作用。然而在某些情况下，抗氧化剂也可以成为促氧化剂，这一改变主要取决于其环境条件，即机体正处于疾病的何种进程中（早或晚期）、发生在组织中的氧化部位、周围的氧化环境、氧化底物、氧化酶的数量和作用持续时间，以及尿酸水平等［23］。尿酸水平若超出正常生理范围，则可能促进机体氧化损伤。

3 尿酸与AEDs的关系

血清中尿酸含量水平主要受肾小球滤过能力和肾小管重吸收功能的直接影响。药物通过促进内源性尿酸生成和减少排出影响尿酸水平。大部分AEDs经肾脏排泄，AEDs的使用与尿酸有较大关系。丙戊酸钠、卡马西平等对血清尿酸浓度的影响存在争议，癫痫患者服用传统AEDs如丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠单一药物治疗大约1年时间后，丙戊酸和苯巴比妥单药治疗后的患者血清尿酸水平较服药前增高，而卡马西平及苯妥英钠组患者治疗后尿酸水平较前明显下降［1］。最新一项研究发现，卡马西平和丙戊酸两组治疗后患者血尿酸水平均升高［2］。然而，另有数据显示超过2年接受丙戊酸单药治疗的患者血尿酸水平显著升高，而苯妥英钠、卡马西平对尿酸代谢无显著影响［24］。在癫痫儿童中的研究却有着不同的结论。在一项对癫痫儿童使用丙戊酸、卡马西平和苯巴比妥控制病情的研究中发现，应用丙戊酸疗法的患儿血尿酸含量明显低于无药物治疗组，并且与卡马西平和苯巴比妥单药治疗相比，丙戊酸单药治疗癫痫患儿血清氧化和抗氧化状态的调节效果更好［25］。另有一项前瞻性研究结果显示丙戊酸单药治疗对癫痫患儿血清尿酸浓度无明显影响［26］。

目前对新型AEDs如左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、拉考沙胺、吡仑帕奈单用或联合使用后血清尿酸水平变化的国内外报道较少。既往报道提示托吡酯的使用可能与促进高尿酸血症有关［27］。成人癫痫患者拉莫三嗪单药治疗期间血尿酸水平并无明显变化［28］。在一项比较儿童癫痫患者的抗癫痫药物对尿酸影响的试验中发现，在选用新型AEDs治疗儿童新诊断癫痫方面，由于其对血尿酸水平造成的影响较传统治疗药物小，从而降低患者服药后血尿酸升高的概率，减轻肾功能损害等不良反应，提升治疗安全性［29］。因此，监测接受AEDs治疗的患者血尿酸水平对癫痫患者预后的评估与预测非常必要。

4 尿酸与癫痫患者共患病的关系

4.1 尿酸与癫痫合并精神疾病 癫痫患者精神疾病合并症的患病率逐渐增加，其中抑郁、焦虑是癫痫患者常见的精神共患病，将近1/3癫痫患者在其一生中有过被诊断为抑郁或焦虑［30］。既往有报道过尿酸水平降低可能是导致抑郁和焦虑的潜在因素［31］。一项横断面研究显示，在癫痫患者中，较低的血尿酸水平与抑郁症状独立相关，与焦虑症状无关，该项研究中，还发现癫痫的相关因素如发作时的患者年龄及过去一年中癫痫发作频率均与患者尿酸水平有一定关联［32］。另一项基于2875名受试者的研究得出结论，血尿酸水平较低的人患上严重抑郁障碍和/或焦虑症的风险更高，充分显示尿酸在相关治疗方面的潜力［31］。这些结果表明血尿酸水平与癫痫患者合并精神症状可能存在复杂关系，目前具体原因仍不明确，其可能机制还是和尿酸在氧化损伤中所起的保护作用有关［33］。此外，卡马西平和丙戊酸治疗后患者血尿酸水平升高，能有效改善癫痫患者的认知功能，且血尿酸水平与患者认知功能呈正相关关系［2］。这一研究结果提示尿酸对癫痫患者认知功能的康复可能起到积极作用，再次肯定尿酸的治疗潜力。

4.2 尿酸与癫痫合并痛风 一项评估痛风与癫痫风险增加两者关系的队列研究发现，痛风患者患癫痫的风险比非痛风患者增加，这可能与慢性炎症在癫痫发作中所起的作用有关，有证据表明慢性炎症在中枢神经系统炎症与癫痫间存在关联，慢性炎症被认为可增加癫痫发作的风险，并充分肯定抗炎药物治疗对癫痫发作的预防及改善有一定作用［6，16］。痛风是一种与尿酸代谢有关的慢性炎症性疾病，痛风患者的尿酸结晶在关节内积聚，同时促进释放炎性细胞因子穿过血脑屏障，激活中枢神经系统的多种免疫机制，增加患者癫痫发作的风险［6，16］。上述结果表明，癫痫与痛风相关，其中，尿酸水平变化可能是关键。

5 小结与展望

尿酸水平变化与癫痫发作密切相关。在癫痫患者的治疗过程中，大部分AEDs影响尿酸代谢，使血清尿酸水平发生改变。此外，尿酸还是癫痫患者合并情绪改变、认知功能障碍、痛风等合并症的重要影响因素。因此对接受长期AEDs单药治疗或多药治疗的癫痫患者，监测血尿酸水平，维持适当的尿酸水平可能是预防其复发与合并症、评价与改善预后简单易行的办法。在未来对于癫痫的治疗与预防中，尿酸有望进一步改善癫痫发作的风险，提高癫痫患者的生活质量。