药物及化学制剂人体经皮吸收临床影响因素分析

2023-04-05张欢

科学咨询 2023年3期

张欢

（合肥职业技术学院，安徽合肥 230000）

临床医生经常使用局部给药的方式对病人进行治疗，人们在保养皮肤时也经常使用到局部涂抹的方式，却很少考虑到这一过程的影响因素。“一种药物或任何化学物质被经皮吸收参与的条件的因素是什么”“什么可以增强或减少局部吸收”等内容是我们在经皮给药过程中应该考虑的问题，因为这些问题可能会影响药物的疗效或毒性，从而影响患者的预后。本文旨在讨论影响人体表皮经皮吸收的相关因素及其具体的影响途径。

一、药物及其他化学制剂本身的物理化学性质

（一）分子量及颗粒大小

药化制剂中较小的分子往往更容易被吸收。大多数局部药物的大小/分子量（MW）都小于或约为500Da，很少有例外。虽然局部钙调神经磷酸酶抑制的分子量较大，但其依然是有效的，此类特殊情况可特殊对待[1]。

（二）药物及化学制剂的酸碱性（PH 值）

药物整体配方的PH值将决定药物的有效电离成分或化学物质的电离比例。药化物质能通过细胞膜的蛋白质进入人体。未电离的药化物质通常更容易通过膜蛋白，碱性有效药物成分在非电离形式下所占的比例将大于酸性有效药物成分。因此，在碱性环境中，碱性药物比酸性药物更容易被吸收。较少的电离也会导致脂质溶解度和通过膜的通道增加。

（三）亲脂性

人体外层（角质层）是角质细胞，细胞膜由脂质、蛋白质和水组成。其中，磷脂双分子层是细胞膜的主要成分，一定程度上的亲脂性药物和亲脂性化学品将比亲水物质更容易被吸收[2]。然而，临床试验又表明，高亲脂性物质可能比中等亲脂性化合物的吸收效果更差[1]。

（四）药化物品本身的酸解离常数(pKa)。

酸解离常数（pKa）是化学物质酸强度的测量，提供了酸在水溶液中解离的细节。与PH相关的每种物质都有特定的pKa。

二、药化物品产品的载体/配方对药物吸收的影响

封闭载体通常通过增加内部水化来帮助有效成分吸收。水基载体是非闭塞性的，对局部药物吸收的帮助较小，但它们允许水溶性药物在更高的浓度下溶解，这可能会改变非闭塞性方面。油基载体可以提供相对封闭的环境以及作为整体药物成分的保湿剂，以增强药物的渗透[3]。因此，0.1%二丙酸倍他米松软霜通常比0.1%二丙酸倍他米松药霜具有更大的效力（改变盐的形式可能会影响其效力），0.1%的二丙酸倍他米松乳霜比0.1%的戊酸倍他米松乳霜更有效。常见的很多药物以酒精或丙酮为基础的载体闭塞性较小，并具有皮肤干燥效果，但它们可能会增强某些药物的溶解度，从而增加皮肤吸收。载体的PH可能会改变未电离、电离药物的比例，从而影响药物的吸收，因此，载体的PH是未电离形式的药物最有效的通过皮肤的方式。同时，载体中的一些其他辅料（即非活性成分）亦可以通过增强溶解度来增强药物吸收[2]。

三、药物暴露条件（剂量、持续时间、表面积和暴露频率）对药物吸收的影响。

直观地说，更大的剂量、更长的治疗时间、更大的应用表面积和更高的再应用频率（一天多达三到四次）都会增加药物的吸收量。在使用糖皮质激素的情况下，高单次暴露（氢化可的松40μg/cm2）显著增加了三分之一剂量（13.3μg/cm2）的吸收，但再应用的频率的增加却没有统计学上的显著差异[4]。

同时，体表面积（BSA）与体重（BW）的比值（BSA：BW）及比表面积在药品经皮吸收的过程中也是很重要的，这可能会影响药物毒性。新生儿的体表面积比体重值至少是成人的两倍，因此，局部药物剂量需要做出相应的调整[1]。新生儿因局部应用药物或化学品而产生全身药物毒性的风险更大，因此，对6个月以下的新生儿最好不要使用防晒霜，哪怕是物理（矿物为基础的）防晒霜，如二氧化钛。仅建议6个月以下的婴儿使用婴儿车罩、穿轻便长裤、长袖衬衫和宽边帽子等方式进行防晒。

此外，需要注意的是：即使将药化物品擦除，皮肤上依然可能有残留药物，从而导致治疗时间可能会被延长；反复暴露可能会导致人体出现慢性毒性表现，皮质激素类药物的频繁使用可能会引起人体皮肤萎缩；无意的化学/药物暴露还可能会从一个人转移到另一个人，例如，母亲涂防晒霜、光着胳膊抱着婴儿这类现象都是我们在经皮给药中需要注意的影响因素。

四、皮肤附属物（毛囊、皮脂腺、小汗腺）对局部药物吸收的影响

皮肤附件在局部药物吸收中起着非常重要的作用。起源于真皮层的皮肤附属物是药物和化学物质可以通过皮肤运输的亚解剖学途径[5]。毛囊可促进药物吸收，提升人体的总皮肤表面积。皮肤附属物对于较大分子的渗透和皮肤储存（如蛋白质）尤其重要，但是关于通过小汗腺、大汗腺和皮脂腺的运输的数据很少、尚不明了[5]。

五、不同部位皮肤来源对经皮药物吸收的影响

多项试验证明，不同部位的皮肤对于经皮给药类药物的吸收有着明显的区域差异：一般来说，如果毛囊大量存在，吸收速度更快，如果角质层较厚，吸收速度稍慢。例如，阴囊具有非常薄的角质层和最高的局部吸收率以及丰富的血液供应，是目前经皮吸收效率最高的体表区域[6]。身体第二高的可吸收部位是前额、头皮和颈部。这些区域差异可能与皮肤厚度和角质层中的细胞层数有关。局部吸收率最低的身体部位包括手掌和脚底。

六、人体差异对经皮药物吸收的影响

皮肤主要通过角质层、汗腺管口、毛囊皮脂腺口发挥吸收作用，其中，角质层占皮肤全部吸收能力的90%以上。角质层能在体表形成完整的半透膜，可吸收部分物质通过该层进入真皮，进而到达血管及淋巴管。因此，人体差异造就的表皮差异对经皮药物吸收也有很大的影响[6]。

（一）人种差异

尽管不同社会的人群的皮肤角质层厚度大致相同，但不同人种的角质层成分有很大的不同[7]，例如，黑人的角质层比白人有更多的细胞层和更高的脂质含量，这种差异会导致吸收差异。此外，黑人和西班牙裔人种对月桂烷基硫酸钠的应激反应比白人更强，月桂烷基硫酸钠是一种经常出现在洗护用品中的表面活性剂，而这一类皮肤应激反应可导致炎症的发生和对局部药物吸收效率的增加[8]。

（二）年龄差异（皮肤老化与婴幼儿皮肤屏障发育不健全）

皮肤老化与进行性皮肤萎缩有关，皮肤毛细血管网络萎缩会导致皮肤的血液供应逐渐减少，这些变化会降低经皮吸收药物的局部吸收效率。但矛盾的是，皮肤的通透性屏障功能会随着年龄的增长而增加。药物中的亲脂性成分（如氢化可的松、苯甲酸、乙酰水杨酸、咖啡碱）越低，经皮吸收就越少，而更多的亲脂性物质（如睾酮、雌二醇）则恰恰相反[8]。然而，皮肤老化增加的脆性可能会导致皮肤破裂，导致局部药物吸收的增加，这我们将在本文第八点中进行讨论。在早产儿中，皮肤的渗透性屏障功能尚不完整。新生儿皮肤对局部药物有较高的渗透性。儿童的皮肤更薄，这些可能会增加药物吸收的速率和数量。事实上，儿童，特别是新生儿和婴儿，其皮肤的皮肤表面状况与成人的皮肤表面状况不同，这可能会增强吸收。

七、皮肤表面条件影响局部药物吸收

皮肤的水合作用在药物经皮吸收中是至关重要的。水分良好的皮肤能够促进局部吸收，正是由于这个原因，在产品配方中会增加一些促进或保持肌肤水合的成分，例如，软膏通常比乳膏或乳液更有效，这也在前面的论述中提到过，因为厚重的多脂质乳膏比乳液更能产生好的保湿效果[8]。

皮肤温度也会影响局部吸收：皮肤温度的升高可能会增加局部吸收。例如，40°C的皮肤温度增加了睾酮和芬太尼的透皮传递。

八、皮肤健康和皮肤完整性对药品经皮局部吸收的影响

任何皮肤损伤或创伤，无论是机械、化学、生物杀灭还是临床疾病，都可能增强局部吸收。即使是轻微的皮肤创伤，如胶带剥离（去除角质层）也可能显著增强吸收[3]。例如，通过胶带剥离皮肤试验同对照组对比，喷昔洛韦的吸收增加了1 300倍，阿昔洛韦的吸收增加了440倍。受十二烷基硫酸钠（一种表面活性剂）损害的皮肤对各种聚乙二醇的渗透性更强。除以上两种情况外，皮肤病（如牛皮癣、特应性皮炎）也会损害皮肤的完整性，导致局部药物和化学品可以被更快、更多地吸收。

不过，也不仅仅只有机械性的损伤会增加经皮药物吸收。例如，在阿尔兹海默症患者中，吸收增加不仅通过皮损皮肤发生，而且还通过非皮损皮肤发生。虽然阿尔兹海默症患者皮肤“外观正常”，但他的内部免疫反应及表皮细菌含量（这与疾病的严重程度相关）会发生改变，从而对经皮吸收物质的吸收效率产生积极影响。

九、药物与局部表皮的结合及粘附方式对局部经皮吸收的影响

经皮吸收的效果与药物及表皮吸附的稳定性必然相关。例如，在防晒霜的使用过程中，防晒霜能否在长时间运动、出汗或游泳时保持有效的附着能力，将直接影响其有效成分经皮吸收的效果。防晒、抗菌药物、抗真菌药物等附着在肌肤体表的稳定性越强，其潜在的疗效和全身毒性就越大，因此，我们也不能一味地为了增加附着能力而去改变药物的配方比例。这种附着肌肤的稳定性是药物或化学物质的特异性。药物与不同的皮肤成分（如小汗腺和大汗腺以及毛囊）的结合也很重要[3]。此外，储存在皮肤尤其是毛囊中的药物或化学物质可能会被长期稳定地吸收，导致长期的药理效应或毒性，这是目前经皮吸收药物需要去研究的一个领域，因为结合物质可能不容易被清洗或以其他方式去除[4]。

十、给药后的清洗行为对局部药物经皮吸收的影响

有两种相反的洗涤效果可以影响药物和化学物质的局部吸收。如果角质层中残留有药物，清洗可以增强脱落造成经皮吸收过程的损失，这将是一种“清洗”的效果。对于高脂溶性药物或化学品（如杀虫剂），用肥皂和水洗涤可能不足以完全去除它们的残留物。事实上，可能会发生相反的情况：在剂量之间清洗应用部位可能会增强局部吸收 / 渗透，进而导致毒性。

十一、局部的按摩和摩擦对经皮药物吸收的影响

摩擦增强和摩擦阻力两者都能够发生在按摩中。在按摩和摩擦的过程中，机械应力可以将防晒霜按摩到毛囊深处，可以增强经滤泡对药物的吸收[5]。同时，按摩也可以增加脂质体（用作药物载体）的滤泡穿透深度、降低皮肤屏障功能、促进渗透。

十二、药物的挥发性在药物经皮吸收过程中产生的影响

挥发性是指一种物质能够自发地蒸发到空气中，或者在局部药剂接触皮肤的情况下，随着时间的推移从皮肤中蒸发。用于皮肤的药物或化学物质通常是活性成分和非活性成分的混合物，其中，一些成分可能是挥发性的，而另一些则不是。对于挥发性物质，其挥发性的程度可能因物质而异，还可能受到其他因素的影响，如配方（PH等）、环境（湿度、温度等）和皮肤特征（PH、水合作用、皮肤温度等）[7]。有些物质只有在满足某些条件时才会挥发，例如，当溶液的PH超过4或5时，甲基苯丙胺盐酸（甲基苯丙胺，pKa为9.9）可以从非挥发性盐转变为挥发性游离碱[4]。

药化品的挥发性对经皮吸收有什么影响？需要注意的问题包括：

（一）对于多成分产品，残留的内容可能会改变应用产品的成分比例，进一步造成药物功效的改变，这可能会对安全性产生影响。

（二）如果载体是挥发性的，随着时间的推移，越来越多的载体会被蒸发，这会增加活性成分的效力和/或毒性[9]。

十三、发生在局部光化学转化对于局部经皮吸收的影响

紫外线照射到作用于皮肤的药物或化学物质上会引起光化学转化（降解或活化等）。药物或化学物质的光化学转化可以引起光毒性或光过敏反应[9]。光毒性反应是由药物或化学物质吸收UVA引起的，会对阳光照射下的皮肤造成直接损害，而光过敏反应要求药物或化学物质被UVA改变为过敏原。光毒性药物的例子包括胺碘酮、四环素（如强力霉素）、煤焦油、补骨脂素和磺胺类药物。光过敏药物的例子包括磺胺类、磺酰脲类、噻嗪类、氯喹和卡马西平。实际上，如果已知一种药物或化学物质会引起光敏性，建议在白天采取物理防晒措施或在晚上用药。

十四、药物的横向扩散对经皮吸收的影响

横向扩散是指局部药物在应用部位以外扩散的能力，即药物或化学物质在皮肤表面从外侧扩散。局部应用的药物或化学物质的横向扩散是药物或化学物质渗透到角质层的竞争过程。横向扩散会减少应用区域内的药物量，从而导致处理区域的预期效果发生改变。例如，10%的水溶液中尿素应用于皮肤，1h后的回收率为90.4%，而6h后的回收率为79.6%。为什么6h后施用部位的尿素残留比1h后少？其主要原因是横向扩散，而不是经皮吸收，因为只有少于1%的尿素穿透人体。因此，横向扩散是依赖于时间的。此外，皮肤表面形貌可以影响横向扩散的程度：初级沟网络，如皮纹和掌纹可以作为横向扩散的途径。我们应该意识到：侧扩散是一直有在稳定发生的，侧扩散的应用时间越长，侧扩散的效果就越好，经皮吸收部位的药物或化学残留就越来越少。