坦索罗辛缓释制剂释放度检测分析

王卓琰 高莹莹 商丽丽

摘 要：盐酸坦索罗辛属是治疗良性前列腺增生症（BPH）的药物，为选择性α1肾上腺素受体阻断剂，用于治疗前列腺增生症引起的排尿障碍。口服本品常释制剂会出现血药浓度迅速升高，易引起血压下降，因此本品适宜制成缓释制剂。盐酸坦索罗辛吸收迅速（BCS I类），故稳定释放是保证本品安全性和有效性的重要条件。本文根据吉林省检验研究院关于《盐酸坦洛新（坦索罗辛）缓释制剂质量分析》，进一步进行关于坦索罗辛缓释制剂释放度检查分析。

关键词：坦索罗辛，释放度，处方工艺，标准，分析

DOI编码：10.3969/j.issn.1002-5944.2023.18.032

坦索罗辛是日本山之内制药公司研发的药物，在使用过程中主要采用其盐酸盐的形式，商品名为“哈乐”。盐酸坦索罗辛在水中的溶解度较差，主流制剂均为日服一次的缓释胶囊。在缓释制剂制备过程中通常采用有机溶剂包衣，包衣过程中环境污染大，并且容易爆炸，安全性低。此外，为进一步提升药物的缓释性能，蜡质骨架应运而生。但是由于蜡质骨架容易溶蚀，导致骨架的释药面积逐渐增大，药物扩散-溶出效应增强，难以维持零级释放，造成施药不均匀，前期释放较快，后期释放不完全。由此可见，改进缓释制剂的处方工艺，提升坦索罗辛缓释制剂的溶出均一性和有效性具有至关重要的作用。本文通过对坦索罗辛缓释制剂释放度进行检测分析，为提升坦索罗辛缓释制剂的溶出均一性和有效性提供一定参考。

1 品种概况

1.1 品种信息

盐酸坦索罗辛（TamsulosinHydrochloride），曾用名盐酸坦洛辛，属良性前列腺增生症（BPH）治疗用药，为选择性α1肾上腺素受体阻断剂，用于治疗前列腺增生症引起的排尿障碍。其主要作用机理是Chemicalbook选择性地阻断前列腺中的α1A肾上腺素受体，松弛前列腺平滑肌，从而改善良性前列腺增生症所致的排尿困难等症状[1]。坦索罗辛属于第三代α1受体阻断剂，比第二代具有更好地对前列腺α1受体的选择性，很少引发服用者低血压。盐酸坦索罗辛由日本山之内（安斯泰来）制药研发，1993年緩释胶囊在日本上市，1995年取得我国进口分装生产批件，2004年浙江海力生首仿，2005年国内批准缓释片上市。

1.2 基本特效

盐酸坦索罗辛属生物药剂学分类Ⅰ类即高溶解度高渗透性药物，化学方程式见图1。适应症：治疗良性前列腺增生与前列腺肥大引起的排尿障碍；不良反应：与血压下降相伴随的一过性意识丧失。口服本品常释制剂会引发血药浓度迅速升高，易引起血压下降，因此本品适宜制成缓释制剂。

2 标准检验分析

2.1 质量标准

（1）盐酸坦洛新缓释胶囊 ： WS1-（X-282）-2002、YBH01682008、YBH03272005、YBH04822005。盐酸坦索罗辛缓释胶囊 ： WS1-（X-333）-2003Z。盐酸坦洛新缓释片： YBH19552005（试行）、WS1-（X-009）-2015Z。

（2）现行标准分析

盐酸坦索罗辛缓释制剂收载于JP16、BP2015、USP38。

1）厂家1- WS1-（X-333）-2003Z

释放度：HPLC，浆法，500 mL，100转/分，进样100 μL，双介质。

2）厂家2 - WS1-（X-282）-2002

释放度：HPLC，小杯法，250 mL，100转/分，进样20 μL。

2 h（氯化钠盐酸溶液）：1 2％～4 0％；3 h（pH7.2 P.B.S）：40％～70％；5 h（pH7.2 P.B.S）：≥75％。

3）厂家3 - YBH01682008

释放度：HPLC，小杯法，100 mL，100转/分，进样20μL。

2 h（氯化钠盐酸溶液，pH1.2，加吐温-80）：12％～39％；3 h（pH7.2 P.B.S）：44％～70％；5 h（pH7.2 P.B.S）：≥70％。

4）厂家4-YBH03272005

释放度：HPLC，小杯法，250 mL，100转/分，进样500 μL。

2 h（氯化钠盐酸溶液）：5％～30％；3 h（pH7.2P.B.S）：35％～70％；5 h（pH7.2 P.B.S）：≥70。

5）厂家5 -YBH04822005

释放度：HPLC，浆法，500 mL，100转/分，进样500 μL。

2 h（氯化钠盐酸溶液，pH1.2，加吐温-80）：10％～40％；3 h（pH7.2 P.B.S）：40％～70％；5 h（pH7.2 P.B.S）：≥70％。

6）厂家6（缓释片）

①YBH19552005

释放度：HPLC，小杯法，100 mL，100转/分，进样20 μL。

介质：0 . 1 m o L / L盐酸溶液；限度：2 h：15％～40％；4 h：30％～60％；12 h：≥70％。

②WS1-（X-009）-2015Z

释放度：HPLC，浆法，500 mL，50转/分，进样100 μL。

介质：pH6.8 P.B.S；限度：2 h：15％～40％；4h：30％～60％；12 h：≥70％。

2.2 检验结果

按现行标准检验98批次样品，合格率94.9%，5批缓释片释放度不合格。执行试行标准的5批样品酸中释放量超限，不符合规定。执行转正标准的9批样品均符合规定。不合格原因分析见表2。

试行标准：小杯法，0.1 moL / L盐酸。考察时间：2 h、4 h、12 h。

转正标准：桨法，0.1 moL/L盐酸，pH6.8磷酸盐缓冲液。

原研标准：桨法，p H1. 2氯化钠盐酸溶液，pH7.2磷酸盐缓冲液。

3 探索性研究分析

盐酸坦索罗辛吸收迅速（BCS Ⅰ 类），故稳定释放是保证本品安全性和有效性的重要条件，原研企业采用放射性标记试验证明，本品口服后经十二指肠、空肠、回肠及结肠被充分吸收，几乎不经胃吸收[2]。参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》及《日本橙皮书》，测定6家企业样品在4种不同pH介质中的释放曲线。原研制剂在4种介质中的释放行为与《日本橙皮书》收载的4条标准曲线几乎重叠，且批间重复性好。

原研制剂在pH1. 2介质中（见图2）几乎不释放，与本品不经胃吸收呈良好的体内外相关；国产缓释胶囊释放速率均显著高于原研。虽然国产缓释胶囊处方均使用与原研制剂相同的包衣材料（见表3），但释放速率过快可能受包衣材料的来源、型号及包衣工艺等差异的影响。缓释片酸中释放速率极快，与本品采用不加膜包衣的骨架释放工艺有关[3]。

3.1 释放行为—添加表面活性剂的必要性

上述酸中释放行为考察表明：原研制剂在未添加吐温80的pH1.2介质中几乎不释放；添加后释放量显著增加。因此，原研标准添加表面活性剂的目的是为增加酸中释放量，减小分析誤差。国产制剂酸中释放量几乎不受表面活性剂添加的影响，但质量标准却仿照添加，酸中释放行为同原研制剂差异显著。揭示了国产制剂“只仿标准，未仿品种”，未掌握原研核心技术的问题。

原研制剂在pH4.0、水（pH5.5～5.8）两种介质中释放缓慢，国产制剂释放行为与原研差异较大，均不相似（ 2＜50），释放速率普遍偏快（见图3、4）。

如图5所示，原研制剂在pH6.8介质中释放速率加快（几乎呈零级释放），厂家2、厂家3及厂家6释放行为与原研相似（ 2＞50）。

3.2 释放行为—剂量倾泻试验

针对pH6.8介质中与原研相似的3家国产制剂开展剂量倾泻试验，采用桨板法/200rpm进行释放行为考察。

如图6所示，释放机理相同的厂家2、厂家3仍与原研相似；缓释片释放量显著增加，与原研不相似（ 2＜50）。

4 结 论

与原研释放机理一致的厂家2、厂家3仅在pH6 . 8条件下与原研相似，其他条件下均差异较大；释放机理不同的国产制剂差异更为显著。国产制剂在消化道前端（pH1.2、pH4.0 、水）释放速率普遍过快，可能会影响主成分在十二指肠和小肠处的吸收，从而导致有效血药浓度与原研制剂不同。对于释放度，缓释胶囊多数采用小杯法，通用性差；缓释片规避酸性介质检查，缺乏合理性；释放量限度范围过于宽泛，建议修订标准。对于处方工艺，包衣用高分子材料来源、型号不同，可能影响体内释放，缓释片不加膜包衣的骨架释放工艺导致酸中释放量高，建议深入处方工艺研究，提高制剂水平。

参考文献

杨颖，伍良涌，谭文非.盐酸坦索罗辛缓释片含量和释放度测定方法研究[J].今日药学，2013，23（1）：26-29.

柴佩华，张涛，高申.盐酸坦索罗辛缓释制剂的研究进展[J].药学实践杂志，2016，34（6）：493-496.

戴红连，江坤，王思明，等.盐酸坦洛新缓释胶囊制备工艺及其体外释放度的考察研究[ J ] .中国药学杂志，2016，51（18）：1586-1591.

作者简介

王卓琰，本科，主管药师，研究方向为药品检验。

高莹莹，本科，副主任药师，研究方向为质量管理。

商丽丽，本科，副主任药师，研究方向为药品微生物检验。

（责任编辑：刘宪银）