坦索罗辛治疗前列腺肥大的疗效及安全性研究进展

王强（天津市静海区医院,天津 301600）

良性前列腺增生症（BPH）是老年男性中最常见的良性肿瘤之一，随着年龄的增长，对于许多男性来说，BPH是一个日益严重的生活质量问题。根据国际前列腺症状评分（IPSS）大于7的标准，大约四分之一的45岁以上男性受到BPH的影响，BPH发展的高峰年龄是63-65岁[1]，而70岁以上男性的患病率接近40%[2]。目前治疗BPH的方法包括改善或根除症状、逆转疾病的并发症以及预防额外的后遗症等。药物治疗选择包括非那雄胺和α-肾上腺素拮抗剂，主要的手术治疗选择是经尿道前列腺切除术。第二代突触后α1-肾上腺素能拮抗剂包括哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪，已经取代了第一代突触后α1-和突触前α2-受体的非选择性拮抗剂，例如苯氧苯甲胺。突触后α1-肾上腺素能拮抗剂不会使患者产生心动过速，与非选择性α-肾上腺素能拮抗剂相比，安全性较高[3-4]。本研究通过对近几年有关坦索罗辛治疗前列腺肥大的疗效及安全性进行综述，以为该药物今后在前列腺肥大患者中的应用提供参考。

1 坦索罗辛的药理学和药效学

坦索罗辛被认为是一种前列腺特异性突触后α1A肾上腺素能受体拮抗剂，因为它对α1A肾上腺素能受体亚型的亲和力远高于前列腺、膀胱颈和尿道中的α1B受体。在体外，前列腺选择性比（定义为α1A受体与α1B受体的结合亲和力之比）对于坦索罗辛为29，但对于哌唑嗪、特拉唑嗪或多沙唑嗪为＜1。因此，与其他第二代α1-肾上腺素能受体拮抗剂相比，坦索罗辛引起低血压或加剧抗高血压药物降压作用的可能性较低。抑制前列腺和膀胱颈中的α1A受体会导致平滑肌松弛，从而增加膀胱的尿液流出量。坦索罗辛还抑制α1D受体，其占比在前列腺α1受体中＜30%[5]。然而，这些α1D受体在产生尿道梗阻症状中的作用尚不清楚。过量服用坦索罗辛的主要问题是引起低血压，尽管坦索罗辛对α1B受体的亲和力较低，但大剂量使用可能会导致受体选择性丧失。El-Adawy MS[6]等人报道了一名急性摄入3.2mg坦索罗辛的患者，唯一的症状是头痛，但是大剂量摄入的其他副作用报告尚未发现。

坦索罗辛作为改良的缓释制剂在市场上销售，主要原因是其峰值吸收时间慢和作用持续时间长。该制剂的表观半衰期为14-15小时，是坦索罗辛静脉或速释制剂半衰期的两倍[7]。允许每天给药一次，并且在整个给药间隔期间患者的血清浓度更恒定，进一步降低了血管不良反应的可能性。在禁食状态下，约90%的剂量在口服后被吸收。食物会使达到血清峰值浓度的时间延迟2-3个小时，并使坦索罗辛吸收的总百分比降低30%[8-9]。因此，随餐服用坦索罗辛会使给药间隔期间产生更恒定的血清药物浓度。因此，相关文献报道建议患者在每天用餐后30分钟再服用坦索罗辛，以获得较好的治疗效果。

坦索罗辛可广泛分布于所有细胞外液和许多器官中，包括但不限于肾脏、前列腺、睾丸、中枢神经系统、心脏和胆囊。99%的坦索罗辛会与蛋白质结合，在肝功能障碍患者中，坦索罗辛的游离浓度和清除率没有显著改变。因此，有学者不建议肝功能障碍患者减少剂量。坦索罗辛通过肝细胞色素P450酶CYP2D6和CYP3A4进行广泛代谢，并转化为无活性的水溶性代谢物，经肾脏排泄。Seidensticker M[10]等人在给4名健康志愿者服用常规剂量后，75%作为代谢物在尿液中回收，＜10%作为母体药物在尿液中回收，21%在粪便中发现。Duan Y[11]等人在推荐用于治疗BPH的常用剂量中，＞65岁或肾功能不全的患者无需减少剂量。

2 坦索罗辛的短期疗效研究进展

Abrams[12]等人在313名有中度BPH症状的患者中比较了坦索罗辛与安慰剂的疗效和安全性，在这项多中心、双盲研究中，296名患者以近似2∶1的比例随机分配，分别接受固定剂量的坦索罗辛0.4mg口服，及服用安慰剂，每天一次，持续12周。尽管有313名患者参加了研究，但在安慰剂对照的筛选期，有17名受试者在随机分组前退出，有198名可评估的坦索罗辛治疗患者和98名安慰剂治疗患者。20名患者在随机分组后因不良反应、无反应、违反方案和其他原因而退出研究。与安慰剂治疗的患者相比，接受坦索罗辛治疗的患者的尿流峰值增加更多，分别为1.4mL/sec和0.4mL/sec（P＜0.05）。与安慰剂相比，接受坦索罗辛治疗的患者中，Boyarsky症状评分至少降低25%的比例更高，分别为67%和44%（P＜0.001）。与基线或安慰剂治疗的患者相比，坦索罗辛治疗的患者因低血压、晕厥或心律失常引起的不良反应数量没有差异。每天一次口服坦索罗辛0.4mg被认为能更有效地缓解BPH症状，与安慰剂相比，产生的不良反应与安慰剂没有差异。该研究的局限性包括坦索罗辛的固定剂量和研究持续时间短，且具有轻度BPH症状的患者也被纳入研究，这些患者通常不被认为是药物治疗的合适人选。

Kaplan SA[13]等人对756名随机接受坦索罗辛0.4mg、坦索罗辛0.8mg或安慰剂的患者进行了类似的安慰剂对照、多中心、双盲、对照临床试验，比例为1∶1∶1。随机接受坦索罗辛0.8mg的患者从0.4mg开始；在将剂量增加到0.8mg之前，他们保持较低剂量一周治疗。经过一周的安慰剂磨合期后，患者接受了12周的治疗。与安慰剂组（51%）相比，两个坦索罗辛治疗组中更大比例的患者（在0.4mg和0.8mg坦索罗辛组中分别为70%和74%）的AUA症状评分改善了25%。坦索罗辛治疗患者的峰值尿流率平均增加分别为1.75mL/sec和1.79mL/sec，而安慰剂治疗患者为0.52mL/sec。与安慰剂组（21%）相比，尿流率峰值改善了30%的患者中，坦索罗辛治疗组的比例更高：坦索罗辛0.4mg组为31%，坦索罗辛0.8mg组为36%，这与药物达到稳态血清浓度一致。这项研究的主要局限性是138名患者未能完成研究，其中71名患者因不良反应而退出。而这些退出的患者大多数都在坦索罗辛组中，他们的数据未包括在不良反应评估中。

Su S[14]等人报告了两项多中心、双盲、安慰剂对照研究的荟萃分析结果，这些研究中包括了峰值尿流率为4-12mL/sec且Boyarsky症状评分为6分（满分27）的患者。两周后，在安慰剂磨合期，193名患者随机接受安慰剂治疗，382名患者每天口服坦索罗辛0.4mg，持续12周。与安慰剂组患者相比，接受坦索罗辛治疗的患者峰值尿流率增加更大，分别为1.6mL/sec和0.6mL/sec（P＜0.002）。这种改善发生在治疗的第4周。与安慰剂组患者相比，接受坦索罗辛治疗的患者的PVR也有更显著的降低，分别为23%和13.8%（P＜0.05）。与安慰剂组患者相比，接受坦索罗辛治疗的患者在Boyarsky症状评分方面有更大程度的降低（P＜0.001）。总的来说，坦索罗辛没有产生临床上显著的血压下降，也没有产生低血压或头晕症状，其血管不良反应与安慰剂相当。

上述坦索罗辛短期疗效和安全性研究的结论表明，与安慰剂相比，坦索罗辛0.4mg和0.8mg在减少排尿症状方面更有效。此外，与其他α-肾上腺素能拮抗剂的历史数据相比，坦索罗辛的疗效优于特拉唑嗪5-10mg每日一次口服和多沙唑嗪2-4mg每日一次口服。然而，与第二代α-肾上腺素能拮抗剂相比，坦索罗辛起效更快，大部分患者在治疗第一天后症状有所改善，峰值效应出现在一周内，这与达到稳态血浆浓度平行。由于该药物对α1A受体具有选择性，因此无需调整剂量即可避免首剂晕厥或其他心血管不良反应。

3 坦索罗辛的长期疗效研究进展

在III期多中心双盲研究的长期实验中，Yamanishi T[15]等人对中度BPH患者长期使用坦索罗辛0.4mg和0.8mg与安慰剂进行了评估。该研究的目的是评估连续使用坦索罗辛的疗效和安全性，具有中度至重度BPH症状的患者，即峰值尿流率为4-15mL/sec且AUA症状评分为13分的患者被纳入研究。400名可评估患者按1:1:1比例被随机分配到坦索罗辛0.4mg组、坦索罗辛0.8mg组和安慰剂组中。结果显示服用坦索罗辛0.4mg（40%）和0.8mg（39%）且峰值尿流率增加30%的患者百分比高于安慰剂患者（22%；P＜0.05）。结果显示，坦索罗辛0.4mg治疗组中81%的患者、坦索罗辛0.8mg治疗组中78%的患者以及安慰剂治疗组中59%的患者的AUA症状评分降低了25%。所有上述症状评分的改善都具有统计学意义。在研究期间和结束时对直立性低血压和生命体征的测试表明，治疗组和安慰剂组之间没有显著差异。此外，在对患有高血压的患者进行的亚组分析中发现，他们可能对坦索罗辛的降压作用更敏感，但未观察到具有临床意义的作用。然而，射精障碍（主要是逆行射精）是坦索罗辛对膀胱颈作用的预期表现，更常发生在接受坦索罗辛治疗的患者中，并且似乎与剂量有关；接受坦索罗辛0.8mg治疗的患者中有26%出现了射精障碍，接受坦索罗辛0.4mg治疗的患者中有10%出现了射精障碍，而服用安慰剂的患者中这一比例为0。作者得出结论，超过53周的坦索罗辛治疗能持续改善BPH患者的峰值尿流率和排尿症状。这项研究的主要局限性在于，在400名可评估患者中，只有323名完成了安全性分析，83名患者因不良反应而中止试验，这可能会影响最终的研究结果。此外，还有12名患者因不遵守协议而退出研究。

Zhang Z[16]等人对244名BPH患者选择继续服用坦索罗辛0.4mg，每天一次，持续60周。在长期随访中，坦索罗辛显示峰值尿流率和总Boyarsky症状评分持续改善。然而，需要注意的是，在接受坦索罗辛治疗的患者中，射精异常和头晕的发生率分别为5.3%和5.7%。此外，20名患者（8%）因不良反应而中止研究。坦索罗辛的停药率低于之前公布的特拉唑嗪停药率（15%）。然而，尚不清楚坦索罗辛的停药率是否会随着随访时间的延长，或者是否使用更大的日剂量（＞0.4mg）而增加。Chung JH[17]等人在另一项长期观察性研究中描述了516名BPH患者，以评估坦索罗辛每天一次，口服0.4mg，为期三年的安全性和有效性。这虽然不是一项对照比较研究，但在研究结束时，坦索罗辛对患者产生了较好的治疗效果，但有16%的患者因副作用（包括头晕和射精异常）而停用坦索罗辛。这些研究表明，坦索罗辛可使峰值尿流率和排尿症状持续改善长达15个月，甚至可能长达三年，而患者的耐受性尚可。

4 坦索罗辛不良反应和药物相互作用

与其他α1-肾上腺素能拮抗剂相比，坦索罗辛产生的血管不良反应较少，包括头晕、眩晕、首剂晕厥和体位性低血压。这归因于坦索罗辛对前列腺α1A受体的特异性。在引用的临床研究中，与安慰剂治疗的患者相比，接受坦索罗辛治疗的患者的血压或心率没有发生统计学上的显著变化。高血压控制良好或控制不佳的患者在心血管参数方面对坦索罗辛和安慰剂的反应相似。Rosen RC[18]等人通过比较36名患者在抗高血压药物的维持剂量方案中添加坦索罗辛或安慰剂的效果，确定坦索罗辛不会增强硝苯地平、依那普利和阿替洛尔的降压作用。12名服用硝苯地平（平均剂量为49mg/d）时高血压得到良好控制的患者被随机分配接受坦索罗辛或安慰剂治疗两周。接受坦索罗辛治疗的患者每天口服一次0.4mg，持续7天，然后每天口服一次0.8mg，持续7天。同样的药物治疗方案用于12名高血压患者，使用依那普利（平均剂量12mg/d）控制良好，另外12名患者使用阿替洛尔（平均剂量50mg/d）控制。在每组患者中，坦索罗辛均未对血压或心率产生具有统计学意义的显著变化。因此，根据这项研究的结果，当这些药物同时服用时，不会发生临床上明显的药物相互作用。尽管本研究存在局限性，包括样本量小、分析能力低和持续时间短，但坦索罗辛的包装标签并未包含针对这些药物组合的警告声明。包装说明书还指出，坦索罗辛可以添加到地高辛或呋塞米治疗中，无需调整剂量，以避免低血压[19]。这不同于同时给予特拉唑嗪和多沙唑嗪，这些药物在与其他抗高血压药物一起使用时需要相当谨慎。开始使用特拉唑嗪或多沙唑嗪时，通常需要减少抗高血压药物剂量或调整抗高血压药物治疗方案。

由于坦索罗辛不会引起体位性低血压，因此可以在一天中的任何时间段服用。这与其他第二代α1-肾上腺素能拮抗剂不同，后者被推荐用于睡前给药，以避开患者最有可能出现血清浓度峰值、发生头晕和低血压的时间段。此外，坦索罗辛不需要将剂量缓慢滴定到通常的维持剂量，这对患者来说更方便，需要的监测更少，并且起效更快。对于有低血压风险，如患有心绞痛、心律失常控制不佳以及服用多种抗高血压药物的患者而言，也无需停止使用坦索罗辛。根据包装说明书介绍，坦索罗辛和西咪替丁之间可能会发生显著的药物相互作用。西咪替丁减缓坦索罗辛的肝脏分解代谢并增加坦索罗辛的血清浓度。坦索罗辛清除率降低了26%，这可以产生增强的治疗效果，但也增加了不良反应的风险。坦索罗辛和α1-肾上腺素能拮抗剂的组合导致低血压的可能性增加，因此，一般不推荐联合治疗。多项研究[20-24]已表明：与安慰剂相比，坦索罗辛会导致更多患者产生逆行和延迟射精症状，分别为4.5%-14%和1%（P＜0.05），这种副作用与剂量有关，是由于药物对膀胱颈、前列腺平滑肌和输精管上的α-肾上腺素能受体发生阻滞作用所致。患者经常主诉性交时不射精（干性交）或性交后立即排尿时出现混浊尿液。这虽然对患者无害，但射精障碍可能会令人不安，并且在某些情况下会导致治疗中断。坦索罗辛导致射精障碍的频率似乎与特拉唑嗪和多沙唑嗪报告的频率相当。坦索罗辛其他不太常见的不良反应包括鼻炎样症状（15%）、头痛（20%）、乏力（9%）和嗜睡（4%），这些不良反应通常是轻微的，不需要改变治疗方案。该机制尚未确定，但可能与中枢神经系统中血清素释放的抑制有关。

综上所述，在治疗前列腺肥大方面，坦索罗辛优于其他α1-肾上腺素能拮抗剂。与哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪相比，它提供了更方便的给药方案，且不良反应较少，药物使用安全性高。