口服剂型中成药治疗小儿消化系统疾病的核心处方挖掘

师玥，吴力群，张韵清（. 北京中医药大学 第二临床医学院，北京 00078；2. 北京中医药大学东方医院儿科，北京 00078）

儿童消化系统疾病涉及的范围庞杂，包括功能性胃肠病、感染性肠病等[1]。患儿通常表现为肠胃症状，如腹胀、腹痛、厌食、呕吐、便秘、腹泻等；重者影响其他系统功能，出现发热、少尿等；日久影响营养状况，则出现神疲乏力、面色少华等症状，影响生长发育。临床采用对症治疗及病因治疗，对症治疗为休息、镇痛、导泻、止泻等，病因治疗为抗菌及抗病毒治疗等。目前西医常用消化系统药品对儿童用法用量及儿童用药安全性标注不足[2]，益生菌制剂有待开展更多高质量、大型临床研究[3]，抗菌药物及抗病毒药物滥用造成了严重的耐药问题[4]。中医治疗具有缩短病程、改善症状和体征的作用，临床使用有较高的安全性和有效性，对于儿童消化系统疾病用药问题，开发安全有效的口服中药复方在临床研究方面具有广阔的前景。因此，本研究拟搜集、整理口服剂型中成药治疗小儿消化系统疾病的处方，采用数据挖掘的方法针对具体证型及症状分析市场现有该类药物的配伍规律，挖掘核心处方，为小儿消化系统疾病中成药新药研发提供思路和方法。

1 材料和方法

1.1 资料收集

中国药品注册数据库（Chinese Marketed Drugs Database，https：//www.drugfuture.com.）涵盖了目前为止所有在国内批准注册上市的药品，可查询国家食品监督管理局批准的所有国产药品和进口药品数据。本研究通过整理和挖掘中国药品注册数据库建库至2022年3月1日的数据中儿科消化系统疾病的口服剂型中成药信息，建立规范化数据库。以“小儿”“儿童”“脾”“胃”“肠”“吐”“泻”“积”“食”“痛”“和”“通”“健”为关键词进行检索，收集说明书中明确记载治疗儿童消化系统疾病的已上市口服中成药，收集信息包括中成药的名称、生产企业、批准时间、主治、功效、组成、剂型、注意事项等。

1.2 处方筛选标准

纳入标准：主治病症中含有小儿消化系统疾病相关中西医病名的所有口服中成药处方。

排除标准：① 名称重复且药物组成相同的处方；② 剂型不同但药物组成相同的处方，如小儿健胃糖浆与小儿健胃咀嚼片；③ 表述含消化系统症状，但首要治疗其他系统疾病的处方，包括小儿奇应丸、小儿百效片、小儿至宝丸、小儿百寿丸、小儿保安丸、小儿七珍丸、小儿葫芦散；④小儿肝炎颗粒因主治、成分等较特殊而排除；⑤注销或撤销批准文号的药品。

1.3 中成药信息规范化

对收集到的所有小儿消化系统疾病的口服中成药信息进行中药名称规范化处理，以《中药学》[5]和《中国药典》[6]为标准，如藿香统一为广藿香。删除炒、炙、蜜制等炮制方法，去除含有西药成分的中成药，如盐酸小檗碱。依据《中医临床诊疗术语》[7]将主治中提及的证型、症状规范化处理，如脾胃不和证、脾失健运证统一为脾失健运证，除明确标示脾胃阴虚证之外的脾胃虚弱证、脾虚证、脾胃气虚证统一为脾胃气虚证，脾胃受寒证及除明确标示湿热之外的湿邪困脾证、湿困脾土证统一为寒湿证；饮食停滞、乳食积滞、伤食伤乳、宿食不消、食滞、积食饱胀、食积统一为食积，食欲不振、食欲减退、不思饮食、厌食、纳少统一为纳少，泄泻、久泻、水泻、大便稀薄、大便次数增多、腹泻统一为腹泻。

1.4 数据库建立及整理

中成药筛选、数据提取由3名研究者共同完成，对有疑问者讨论后决定。采用 Excel 2003 建立小儿消化系统疾病口服中成药数据库，收集中成药的药品名称、主治、功效、组成等信息。

1.5 数据挖掘

1.5.1 描述性分析 采用 Excel 2003 进行统计，分析治疗小儿消化系统疾病口服中成药的剂型、各药品包含的中药数量；计算口服中成药单味药使用频率，单味药用药次数占总用药次数的比例；提取药品说明书主治中记录的证型及症状，进行统计分析。

1.5.2 关联规则分析 采用IBM SPSS Modeler 18.0 Premium软件，以Apriori模块进行关联规则分析，挖掘小儿消化系统疾病主要证型及主要症状的复方药物配伍规律，设置最小支持度为15%，置信度为 80%，最大前项数为 5。

1.5.3 核心处方挖掘 筛选出主要证型、症状，对其处方进行药物频率统计，分别得出频率≥2%的高频药物，结合药物关联分析结果得出的置信度排名前 10 的药物配伍，取高频药物与置信度高的药物配伍交集作为核心处方。

2 结果与分析

2.1 描述性结果分析

共纳入52种中成药，含单味药 136味。共涉及剂型种类 13 种，包括片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、丸剂、合剂、煎膏剂，涉及 2 个品种剂型的药品有 10种，如小儿健胃糖浆、小儿健胃咀嚼片；涉及 3 个品种剂型的药品有3种，如小儿健脾丸、小儿健脾散、小儿健脾口服液；涉及 4 个品种剂型的药品有 1种，为小儿腹泻宁糖浆、小儿腹泻宁泡腾颗粒、小儿腹泻宁合剂、小儿腹泻宁袋泡茶。治疗小儿消化系统疾病中成药药物类别共有4种，以健脾和胃剂、止泻剂、消导剂为主，见表 1。

表1 治疗小儿消化系统疾病中成药类别分析Tab 1 Category of Chinese patent drugs for pediatric digestive system diseases

52种中成药中最少含有2 味药物，最多含有27味药物，78%的中成药含有 4～14 味药物，平均含有 9味中药。治疗小儿消化系统疾病中成药单味药使用频次≥10的中药有 9味，分别是山楂27次（5.76%）、茯苓23 次（4.90%）、陈皮20次（4.26%）、麦芽19次（4.05%）、白术19次（4.05%）、神曲18次（3.84%）、甘草18次（3.84%）、山药17次（3.62%）、槟榔13次（2.78%）。

2.2 主要证型、症状及高频药物分析

根据52种治疗小儿消化系统疾病中成药说明书内容，提取主治中对证型及症状的描述，共有6种证型（见图1），包括脾失健运证、脾胃气虚证、寒湿证等，其中出现脾失健运证21次、脾胃气虚证12次、寒湿证9次，其余症状出现次数少于4次，因数据量过少无法进行关联分析，因此只对脾失健运证、脾胃气虚证、寒湿证进行处方挖掘。52种中成药说明书中均对症状进行了描述，共有 16 种症状（见图2），包括食积、纳少、腹泻、腹胀、呕吐、面色少华、腹痛等，其中食积、纳少、腹泻 3个症状出现频次分别为29、28、27，故对以上3个症状进行处方挖掘。3种证型、3个症状对应频率≥2%的中药见表2～3。

图2 小儿消化系统疾病症状类别频数统计Fig 2 Statistics of symptom categories and frequency of pediatric digestive system diseases

表2 治疗小儿消化系统疾病主要证型的高频药物分析Tab 2 High frequency drug of main pattern types of pediatric digestive system diseases

表3 治疗小儿消化系统疾病主要症状的高频药物分析Tab 3 High frequency drug of main syndrome types of pediatric digestive system diseases

图1 小儿消化系统疾病证型类别频率统计Fig 1 Frequency statistics of syndrome types of pediatric digestive system diseases

2.3 药物之间的相关度分析

按照置信度降序排序，置信度相同时，按照支持度降序排序，列举排名靠前的配伍组合（见表4～5）。结果显示治疗脾失健运证的核心药物为山楂、麦芽、神曲、槟榔、鸡内金、白术、枳壳、山药、茯苓；治疗脾胃气虚证的核心药物为人参、白术、茯苓、莲子、麦芽、山楂、甘草；治疗寒湿证的核心药物为陈皮、茯苓、厚朴、肉豆蔻、半夏、白术、广藿香、神曲、石榴皮、赤石脂。治疗食积症状的核心药物为山楂、神曲、麦芽、槟榔、白术、甘草、陈皮、茯苓；治疗纳少症状的核心药物为山楂、神曲、麦芽、白术、陈皮、茯苓；治疗腹泻的核心药物为茯苓、甘草、白术、黄芩、陈皮、神曲。芽、神曲、槟榔、白术、茯苓同时在脾失健运证、食积处方中出现，山楂、麦芽、神曲、白术、茯苓

表4 主要证型药物配伍关联分析Tab 4 Correlation of drug compatibility of main pattern types

表5 主要症状药物配伍关联分析Tab 5 Correlation of drug compatibility of main syndrome types

2.4 小儿消化系统疾病主要证型/症状核心处方分析

根据治疗小儿消化系统疾病中成药中高频药物及药物配伍的相关程度，挖掘脾失健运证、脾胃气虚证、寒湿证以及食积、纳少、腹泻处方，并将结果可视化（见图3～4）。通过比较可知，山楂、麦同时在脾失健运证、食积、纳少处方中出现，白术、茯苓同时在脾失健运证、脾胃气虚证、寒湿证、食积、纳少、腹泻处方中出现，白术、陈皮、茯苓、神曲同时在食积、纳少、腹泻处方中出现。鸡内金、枳壳是脾失健运证处方单独具有的药物，人参、莲子是脾胃气虚处方单独具有的药物，厚朴、肉豆蔻、半夏、广藿香、石榴皮是寒湿证处方单独具有的药物；黄芩是腹泻处方单独具有的药物。

图3 主要证型核心处方网络展示Fig 3 Network display of core prescriptions of main pattern types

3 讨论

3.1 小儿消化系统疾病证型/症状分析

小儿脾常不足，易因外感或内伤发病，核心病位在脾、胃、大肠，由于体质以及感邪的差异，出现的证型也不相同：小儿脾常不足，饮食不知自节，超过脾胃运化功能，则出现脾失健运证；脾胃运化失常，日久伤津耗气，则出现脾气虚弱证、脾胃阴虚证；脾病不能运化水湿，与食积化热相合，湿热郁阻中焦，若感外邪，湿热留滞肠腑，则出现大肠湿热证；嗜食生冷或过用寒凉药物，脾阳受损，或中脏虚寒，寒湿自生，则出现寒湿证；饮食不洁，虫邪留稽，则出现虫积证。小儿消化系统疾病的临床治疗在辨证的基础上，常采取对症治疗的方法。小儿消化系统疾病症状多样，食积、纳少、腹泻是其主要症状。脾主运化，小儿脾常不足，饮食不节，消化不良，出现食积症状；胃主受纳，小儿胃气未充，或食积气滞，胃降受阻，出现纳少症状；脾虚不能运化水谷，或饮食寒凉，或感时令湿热，大肠传导失司，出现腹泻症状。

图4 主要症状核心处方网络展示Fig 4 Network display of core prescriptions of main syndrome types

3.2 高频药物功效及配伍分析

从频数统计及关联分析发现治疗小儿消化系统疾病脾失健运证处方以消食药为主，兼以理气药、补虚药，药物配伍以山楂-枳壳，山楂-槟榔，山楂-山药，神曲-茯苓、白术等为主。脾胃气虚证处方以补虚药为主，兼以化湿药、消食药，药物配伍以人参-白术，白术-莲子，白术-麦芽，山楂-茯苓、莲子等为主。寒湿证处方以化湿药为主，兼以温里药、收涩药，药物配伍以白术-半夏、陈皮，厚朴-神曲伏龙肝半夏-茯苓伏龙肝肉豆蔻-石榴皮，伏龙肝-肉豆蔻、赤石脂-肉豆蔻等为主。食积处方以消食药为主，兼以理气药，药物配伍以山楂-茯苓，山楂-甘草，山楂-槟榔，陈皮-麦芽、茯苓，陈皮-茯苓、神曲等为主；纳少处方以消食药为主，兼以补虚药，药物配伍以山楂-麦芽，神曲，山楂-陈皮，麦芽-陈皮，陈皮-茯苓，神曲，白术-茯苓，白术-山楂等配伍为主。腹泻处方以化湿药、理气药为主，药物配伍以白术-黄芩，白术-茯苓，甘草-黄芩，甘草-茯苓，陈皮-黄芩，陈皮-茯苓等为主。

高频药物中，山楂消食、健胃、行气，用于肉食积滞、胃脘胀满、腹痛泄泻等；麦芽行气消食、健脾开胃，用于食积不化、脘腹胀满、脾虚食少等；神曲消食和胃，用于面食积滞等；现代药理研究显示此三者可以刺激消化系统的分泌、促进代谢[8]。槟榔消积、行气，用于食积虫积、腹胀腹痛等，可促进唾液分泌和胃肠道蠕动[9]；茯苓利水、渗湿、健脾，用于脾虚食少，泄泻等，可干预肠道菌群，调节消化相关通路[10]；陈皮理气、健脾、燥湿，用于脘腹胀满、食少吐泻等，可促进增加胃酸分泌，增强胃蛋白酶活性，从而增强消化功能[11]；白术补脾、益胃、燥湿、和中，用于脾胃气弱、不思饮食、倦怠少气等，可调节胃泌素、血管活性肠肽等因子，进而改善肠道功能[12]。

3.3 核心处方的分析 小儿消化系统疾病可因外感、内伤所致，治疗应在辨证的基础上结合患儿症状进行治疗，强调祛邪扶正并施。脾脏是小儿消化系统疾病病位的重中之重，故诸证治疗均从脾脏入手；脾失健运，食积气滞，治疗当从运脾立法，核心处方以消食、除满、行气为主，脾胃气虚，食滞湿生，治疗当从健脾立法，核心处方以益气、化湿、消食为主；寒湿伤阳，困脾作泄，治疗当从醒脾立法，核心处方以温中、化湿、固涩为主。脾为气机升降之枢纽，脾病则气机不行，故诸症处方均含理气之品，如陈皮等。食积的核心处方以健脾消食为主，重用消食药，如槟榔等；纳少的核心处方以健脾消食为主，重用健脾药，如白术等；腹泻的核心处方在健脾消食的基础上，重用燥湿药，如黄芩等。在证-症关系方面，因脾胃运化失常易致食积不化，食滞胃肠又可进一步阻碍运化，故脾失健运证处方与食积症处方有较多相似之处；因脾胃气虚易致纳食不馨，纳少使充养无源又可进一步加重脾胃虚弱，故脾胃气虚证处方与纳少症处方有较多相似之处；无湿不作泄，故寒湿证处方与腹泻症处方有一定相似之处，其中寒湿证处方偏于温中收涩，腹泻症处方偏于燥湿理气，寒热泄泻均可考虑使用。提示在临床治疗过程中，应在辨证明确的基础上，结合症状选择合适的中成药。

在核心处方中，山楂、麦芽、神曲、槟榔炒用或焦用，为“焦四仙”的组成成分，功擅消食导滞，焦香气味作用于下丘脑摄食和能量代谢调节中枢，可调节食积动物体重，使其摄食和食物利用率恢复正常[8]。人参、茯苓、陈皮、白术、山药、莲子、甘草是参苓白术散的组成成分，可益气健脾，渗湿止泻，通过调节炎症因子水平对胃肠道运动具有双向调节作用，可改善胃肠功能，纠正营养不良-微炎症状态[13-14]。广藿香、茯苓、陈皮、甘草、厚朴、白术、半夏、神曲为藿香正气散的组成成分，可以化湿、理气、和中，可通过干预肠道黏膜稳态和菌群稳态减轻寒湿困脾型泄泻[15-18]，通过参与多种生物过程治疗急性肠胃炎[19]。此外，筛选出的核心处方多佐以甘草，考虑甘草具有调节胃肠道功能、提高机体机能的作用[20]，由于筛选出的处方用于小儿，甘草还能缓和药性、调和苦味，因而使用频率较高。

4 总结

本研究通过数据挖掘的方法，筛选出口服中成药治疗小儿消化系统疾病主要证型及症状的高频药物和相关配伍，总结口服剂型中成药治疗小儿消化系统疾病的用药规律及特点，挖掘其核心处方，以期对儿科消化系统中成药的临床应用及新药研发提供参考。