溃疡性结肠炎合并甲状腺癌1例并文献复习

吴海丽 张 锦 孟存英

延安大学附属医院消化科，陕西省延安市 716000

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种病因及发病机制尚不明确的非特异性慢性炎症性肠病，且病情易反复，治疗难度较大，治疗通常用氨基水杨酸制剂、皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂等。然而，UC的治疗与肿瘤的发生及复发也常相互影响，故此类患者的治疗对临床医生有很大的挑战，本文旨在提供1例典型病例的病历资料、治疗情况，并探讨其之后的治疗。

1 临床资料

1.1 病例资料 患者男，52岁，因“间断黏液脓血便8年，复发伴腹胀10d” 之主诉于2021年8月入院。8年前患者无诱因出现间断黏液脓血便，排便3～4次/d，伴左下腹痛，食欲、食纳减退，于外院行肠镜检查诊断为UC，于我院给予“美沙拉嗪4g/d 、泼尼松40mg/d 口服”治疗好转后出院，激素逐渐减量至停药，病情平稳，长期规律口服美沙拉嗪2g/d，大便约1次/d，呈黄色软便，定期复查肠镜均提示：Mayo内窥镜亚评分≤1。1个月前因感反酸自行口服中草药10余剂后出现脓血便，排便6～8次/d，伴里急后重感及左下腹疼痛不适，感腹胀、乏力、倦怠，现就诊于我院。既往体健，否认肿瘤病史。个人史：有吸烟史20年，已戒烟8年，无嗜酒史。查体：T:36.3℃，P：90次/min，R：20次/min，BP：131/79mmHg(1mmHg=0.133kPa)，身高:173cm，体重：60kg，BMI:23.39,神志清，精神可，甲状腺左叶可触及最大径约为2cm的结节，质中，无明显压痛，边界欠清，随吞咽移动。腹平软，左下腹部压痛阳性，反跳痛阳性，移动性浊音阴性，肠鸣音为5次/min，双下肢无水肿，四肢关节无肿胀、畸形，活动度可。心肺查体未见异常。

1.2 临床检查 血常规示: WBC 12.52×109/L，NEU 71.70%，RBC 5.06×1012/L，Hb 145g/L，PLT 207×109/L；粪便常规未见红细胞和白细胞，粪便隐血试验阳性，多次粪便培养为肠致病性大肠埃希菌；炎症指标：ESR 26mm/h，CRP 31.01mg/L,hs-CRP >10mg/L，IL-6 22.89pg/ml；凝血+纤溶：FIB 5.6g/L，FDP 15.70mg/L，DD 4.82mg/L；肝肾功、电解质、甲功五项、输血八项、癌胚抗原未见异常。血巨细胞病毒(CMV)抗原、血EB病毒抗原检测阴性。甲状腺超声显示：甲状腺左叶见一大小约1.9cm×1.0cm低回声，边界不清，内部回声不均匀，内可见点样强回声，彩色多普勒血流成像示周边可见环状血流信号，双侧颈部未见明显肿大淋巴结；行FNA，病理学检查：涂片内查见滤泡上皮，倾向乳头状癌，建议术中冰冻检查。结肠镜检查结果(见图1)提示全结肠及直肠黏膜充血水肿明显，可见片状糜烂灶密集分布，局部可见小溃疡形成，覆白苔，活检质脆，另可见多个隆起及黏膜桥散在分布，Mayo评分9分；病理检查示升结肠增生性息肉，横结肠、直肠炎性息肉。

图1 入院时结肠镜检查结果

1.3 临床诊断 结合患者病史和检查结果，考虑：UC(慢性复发型 中度 全结肠炎 活动期)；急性感染性肠炎；甲状腺癌。

1.4 临床治疗 入院后给予“左氧氟沙星注射液0.6g 静滴1次/d，口服美沙拉嗪肠溶片 4g/d，地塞米松5mg、柳氮磺吡啶1g、云南白药0.5g、蒙脱石散3g入100ml生理盐水灌肠,1次/晚”等对症治疗7d后，症状无明显缓解；解脓血便6～8次/d，呈鲜红色，量较多，且腹痛较前明显，复查炎症指标无明显降低，抗生素更换为“头孢哌酮舒巴坦钠注射液 3g 静滴,2次/d”加强抗感染治疗，肠道炎症控制不佳，遂予加用“氢化可的松注射液 300mg 静滴,1次/d”，治疗1周后症状明显好转。同时请外科医师会诊，考虑甲状腺乳头状癌诊断明确，UC处于疾病活动期，暂不能行手术治疗，待UC控制后再行甲状腺癌手术治疗。建议加用“氢化可的松300mg治疗1周后改为口服醋酸泼尼松片60mg，以后每周减5mg，减至30mg时缓慢降量，可2周减5mg或2.5mg直至停药”的治疗方案，定期复查，观察有无激素依赖。后期行甲状腺癌手术，手术后根据患者肿瘤淋巴结转移情况选择下一步的治疗方案。出院时激素减少至40mg/d，患者大便约2次/d，呈黄色软便，偶带少量血，无其他不适，出院前清洁灌肠后复查肠镜结果(见图2)提示直肠和乙状结肠肠腔变形，表面高低不平，可见多个隆起及黏膜桥散在分布，原有溃疡较前明显好转。出院1个月后随访，患者激素减至25mg，大便1～2次/d，呈黄色软便，无黏液及脓血，无腹痛、腹胀及下坠不适感。

2 讨论

近年来炎症性肠病(IBD)合并肿瘤的研究越来越受欢迎。甲状腺癌(TC)是一种内分泌肿瘤，起源于甲状腺组织，在白种人和年轻人中更为常见，主要见于女性。超过80%的

图2 出院前清洁灌肠后复查肠镜结果

病例为乳头状癌[1]。遗传、辐射暴露、碘摄入异常和肥胖是甲状腺癌主要的危险因素[2]。近年来关于IBD患甲状腺癌的风险是否增加的相关研究越来越多，但结论不大一致。一项关于中国IBD患者的肿瘤风险研究[3]表明，与普通人群相比，IBD患者患肿瘤的风险增加，其中患消化系统肿瘤、甲状腺癌、血液系统恶性肿瘤的风险明显增加，且UC患者患癌症的风险较普通人增加了2倍，而克罗恩病(CD)患者的肿瘤风险与一般人群无显著差异。也有研究表明，与健康人群相比，IBD 患者患TC的风险并未明显升高[4]。然而，Vaibhav Wadhwa等[5]的研究却表明，相比UC，CD有更高的患甲状腺癌的风险。现有多数研究是基于人群的研究，存在许多潜在的混杂因素，有限的研究特别关注IBD患者的TC风险，但没有足够的证据表明IBD是TC的独立危险因素。

IBD患者患甲状腺癌的风险增加考虑如下原因：(1)甲状腺乳头状癌(PTC)病理可见甲状腺组织被淋巴细胞浸润[6]，提示炎症反应参与其中。炎症调节因子参与了IBD的发病机制，可能对PTC的发展有影响，或者PTC可能使患者更易发生IBD。因此，重叠的免疫途径可能将这两种疾病联系在一起。(2)IBD患者通常被建议使用多种维生素治疗以预防营养不良，而复合维生素摄入被认为是女性PTC的危险因素[7]。(3)IBD患者需要经常接受CT和X线检查，辐射暴露的时间较长。(4)IBD患者长期免疫抑制剂(如嘌呤类药物)的应用会增加患肿瘤的风险[8]。该患者UC合并甲状腺乳头状癌诊断明确，且UC处于活动期，目前面临的问题是：(1)UC的治疗方案选择。(2)PTC能否手术，什么时候手术治疗？(3)术后肿瘤的治疗方案选择是否会影响UC？(4)后续UC的治疗方案，以及对肿瘤复发的影响。

该患者的主要治疗是尽快控制UC，由于免疫抑制剂及英夫利昔单抗会影响肿瘤进展及其手术预后，治疗药物考虑用类固醇及氨基水杨酸类制剂，维多珠单抗也可使用，特别是针对多系统感染者，但起效慢。国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)专家意见指出，维多珠单抗治疗UC达到临床缓解的平均时间是14周[9]，考虑到PTC的进展及转移会影响患者的预后问题，暂不考虑用该药。也有研究者[3]指出，在UC患者中，使用类固醇、免疫抑制剂或英夫利昔单抗并不表现出更高的恶性肿瘤风险。该患者PTC诊断明确，有手术指征，但目前处于疾病活动期，暂不能进行手术，建议在UC缓解且激素停用3个月后行手术治疗。手术治疗结束后，根据术后病理、大小、淋巴结转移等情况考虑是否需要后续治疗。IBD缓解的患者可能会在癌症治疗期间或之后经历IBD的再激活。活动性IBD患者也可能会经历与细胞毒性化疗相关的 IBD 缓解。关于肿瘤术后的治疗对IBD的影响，有证据表明，单独或联合使用激素治疗、化疗引起的黏膜炎或免疫系统激活治疗会加重IBD[10]。肿瘤靶向药物治疗对IBD的影响目前尚不明确。目前关于131I放射治疗对UC的影响暂无文献报道。若该患者术后需进一步抗肿瘤治疗可考虑131I放射治疗。

对于癌症明显治愈的患者，必须考虑原发肿瘤局部复发或转移扩散的风险。据报道，对于有癌症病史的IBD患者，无论是否接受免疫抑制剂，发生新发或复发癌症的风险增加2倍[10]。 IBD是慢性、复发性的疾病，需要长期治疗，应考虑其治疗药物对肿瘤复发和转移的影响。欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)指南[10]指出，接受硫唑嘌呤治疗的 IBD 患者患癌症的风险增加，对于活动性 IBD 且有恶性肿瘤病史的患者， 5-氨基水杨酸、营养疗法和局部糖皮质激素治疗相对安全。该患者根据术后情况，可考虑应用5-氨基水杨酸制剂治疗UC，待术后可考虑用维多珠单抗(Vedolizumab，VDZ)控制UC，不过具体的治疗方案需要根据患者当时的病情及肿瘤情况决定。关于使用VDZ治疗中度至重度炎症性肠病患者的专家共识[11]指出，VDZ的使用与严重感染、其他不良事件，包括进行性多灶性白质脑病(PML)、死亡和癌症的发生率增加无关。对于有肿瘤病史及肿瘤发生高风险患者，在抗TNF治疗过程中,应密切监测恶性肿瘤相关临床指标。

对于IBD患者特别是溃疡性结肠炎患者，在整个疾病的管理中需要警惕肿瘤的发生。UC合并甲状腺癌患者从疾病活动期到手术治疗期间治疗方案的选择至关重要，需要考虑到药物对甲状腺癌发展的影响及UC的疗效，在尽快控制UC且对甲状腺癌无显著影响下选择最有益的治疗方案，而且要警惕治疗后肿瘤的复发和转移。