温阳通络方联合非免疫抑制治疗特发性膜性肾病脾肾阳虚、风湿瘀痹证的临床研究※

马 赟 仝新强 马二卫 刘 璇 马 燕

(1.河北省中医院肾病二科，河北 石家庄 050011；2.石家庄肾病医院肾三科，河北 石家庄 050051；3.河北省中医院风湿科，河北 石家庄 050011；4.河北省黄骅市中医医院内科，河北 黄骅 061100；5.河北省雄县中医医院内科，河北 雄县 071800)

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是一种病理学诊断名词，其病理特征为弥漫性肾小球基底膜增厚伴上皮细胞下免疫复合物沉积[1]。根据病因不同MN又可分为特发性MN(idiopathic membranous nephropathy，IMN)和继发性MN(secondary membranous nephropathy，SMN)两大类，SMN多由自身免疫性疾病、感染、肿瘤、药物等引起，而病因不明者称为IMN。随着我国环境的变化，IMN占原发性肾小球疾病的比例逐年升高，尤其在华北地区，已成为威胁人们肾脏健康的重要因素[2]。近些年，IMN发病机制的研究取得了很大进展，尤其是血清M型磷酸脂酶A2受体(PLA2R)抗体的发现，凭借其高特异性且与临床关系密切，使IMN的诊断跨入了分子时代[3]。目前IMN的治疗方案主要包括免疫抑制治疗和非免疫抑制治疗，其中免疫抑制治疗的不良反应多，而非免疫抑制治疗的疗效往往不太理想，一直是困扰临床的难题[4]。2019年10月至2020年12月，我们在西医非免疫抑制治疗的基础上加用温阳通络方治疗IMN脾肾阳虚、风湿瘀痹证30例，并与单纯西医非免疫抑制治疗30例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例患者均为就诊于河北省中医院(32例)、石家庄肾病医院(12例)、河北省黄骅市中医医院(6例)、河北省雄县中医医院(10例)的IMN脾肾阳虚、风湿瘀痹证患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男18例，女12例；年龄31～63岁，平均(45.32±12.15)岁；病程1～9个月，平均(5.21±2.42)个月。对照组30例，男20例，女10例；年龄30～65岁，平均(47.56±14.03)岁；病程1～8个月，平均(4.99±2.19)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的肾小球疾病的临床实践指南中IMN的诊断标准：相关血清抗PLA2R抗体>14 RU/mL的肾病综合征或非肾病范围蛋白尿患者[5]。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]相关内容自拟IMN脾肾阳虚、风湿瘀痹证诊断标准。主症：尿中泡沫增多，水肿；次症：畏寒肢冷，乏力恶风，身重困倦，面色晦滞，纳呆便溏，小便短少；舌脉：舌淡暗胖大，苔白腻或白滑，脉沉细或沉迟。最少符合1个主症、2个次症，再结合舌脉即可诊断为脾肾阳虚、风湿瘀痹证。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄18～65岁，血肌酐(SCr)<133 μmol/L。24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)>0.5 g，<8 g；患者自愿参加本研究，并签署知情同意书，本研究经过医院医学伦理委员会审查批准。

1.2.3 排除标准 进展性MN(肾功能进行性减退)或伴有肾肿瘤、肾结核者；近6个月服用过或正在服用激素、免疫抑制剂者；合并有其他风湿免疫性疾病者；合并有乙型肝炎及持续肝功能异常者；既往有恶性肿瘤、艾滋病、精神病、急性中枢神经系统疾病、严重胃肠道疾病者；合并危及生命的并发症，如严重感染或有其他器官严重疾病及功能障碍者；对本研究所用药物过敏者；妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；正在接受其他临床试验研究者。

1.2.4 剔除、脱落或终止标准 患者病情变化，必须采取紧急处理措施者；肾功能恶化，SCr持续升高超过基线30%者；受试者不愿继续进行临床试验，要求退出临床试验者；未按规定服药、未能完成疗程及中途失访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医非免疫抑制治疗。要求患者低盐、低脂饮食，可耐受情况下给予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗，不可耐受情况下给予钙离子拮抗剂治疗，血压控制目标值<130/80 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，并给予降血脂、抗血凝、抗血小板聚集、利尿等对症治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加用温阳通络方治疗。药物组成：黄芪30 g，桂枝6 g，淫羊藿15 g，巴戟天15 g，防风9 g，青风藤15 g，藿香15 g，佩兰15 g，陈皮12 g，砂仁6 g，积雪草15 g，土茯苓15 g，丹参15 g，当归10 g，地龙12 g，水蛭3 g。采用中药颗粒剂，由河北省中医院中药房提供，日1剂，分早、晚温开水冲服。

1.3.3 疗程 2组均治疗24周后统计疗效。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后肾功能相关指标变化情况，包括SCr、24 h-UTP及血清白蛋白(ALB)。②比较2组治疗前后免疫指标血清抗PLA2R抗体水平变化情况。③观察2组治疗期间心电图、肝功能、血常规、粪常规等安全性指标变化情况。

1.5 疗效标准 参考KDIGO指南制定疗效标准[5]。完全缓解：24 h-UTP<0.3 g，ALB>35 g/L，SCr水平正常；部分缓解：24 h-UTP<3.5 g且减少>50%，ALB水平有改善，SCr水平稳定；无效：未达到上述标准。

2 结果

2.1 病例剔除、脱落或终止情况 治疗过程中，治疗组2例、对照组1例因个人原因未能按时服药或化验检查而退出试验，治疗组1例、对照组3例因接受免疫治疗而退出试验，最终治疗组纳入27例，对照组纳入26例。

2.2 2组临床疗效比较 治疗组总有效率66.7%(18/27)，对照组总有效率34.6%(9/26)，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

2.3 2组治疗前后SCr、24 h-UTP及ALB水平变化比较 与本组治疗前比较，2组治疗后24 h-UTP均降低(P<0.05)，ALB水平均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后24 h-UTP及ALB水平改善均优于对照组(P<0.05)。2组治疗前后SCr水平均无明显变化(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后SCr、24 h-UTP及ALB水平变化比较

2.4 2组治疗前后血清抗PLA2R抗体水平变化比较 与本组治疗前比较，2组治疗后血清抗PLA2R抗体水平均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后血清抗PLA2R抗体水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清抗PLA2R抗体水平变化比较

2.5 安全性监测 2组治疗期间心电图、肝功能、血常规、粪常规等安全性指标均无明显变化，且无不良反应发生。

3 讨论

目前认为，IMN是一种器官特异性自身免疫性足细胞病，足细胞靶抗原生物学功能的改变，自身抗体的病理作用及补体系统激活、补体攻膜复合物C5b-9的形成，可能是引起肾脏损伤的主要机制[7]。PLA2R已经被证实是IMN的主要致病抗原，表达在人类肾组织足细胞表面，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于甘露糖受体家族，编码基因位于人类2号染色体的q23-q24区[3]。有研究显示，PLA2R自身抗体只存在于IMN患者的血循环中[8]，血清抗PLA2R抗体检测对IMN诊断的特异度可高达99%[9]，其中>14 RU/mL作为阳性阈值可兼顾IMN诊断的敏感性和特异性[10-11]。既往研究也证实，血清抗PLA2R抗体水平变化与IMN疾病的活动度相关，且早于蛋白尿的缓解,可以更加敏感地反映体内免疫活动的变化[12]。因此，我们将血清抗PLA2R抗体>14 RU/mL的肾病综合征或非肾病范围蛋白尿患者诊断为IMN，这也符合2021年新版KDIGO指南所推荐的“临床和血清学指标相符的患者，可能不需要肾脏活检来确认IMN的诊断”[13]。本研究对照组病例均采用含有肾素、血管紧张素转化酶抑制剂的优化支持治疗方案，也是根据KDIGO指南建议，在中、低危患者中优先进行至少6个月的非免疫抑制治疗，以避免部分患者遭受非必要的免疫抑制治疗，进而产生严重的不良事件。本研究结果显示，在规范的非免疫抑制治疗基础上，加用温阳通络方可有效提高IMN的缓解率，同时不增加不良事件的发生。

根据患者临床表现，IMN可归属于中医学“尿浊”“水肿”等疾病范畴，为本虚标实之证。我们经过长期的临床观察认为，患者肾病日久，正气亏虚，风、湿外邪乘虚而入，内生风、湿、瘀等病理产物痹阻胶结于肾络，损伤脾气散精、肾主藏精功能，从而导致IMN的发生。脾肾阳虚是IMN产生的病理基础，风湿瘀痹肾络是IMN发病的主要因素，并据此提出温补脾肾、祛风除湿、化瘀通络的治疗原则[14]。我们所用温阳通络方中黄芪健脾益气，桂枝通阳化气，两药合用取“黄芪桂枝五物汤”益气温经通痹之意；淫羊藿温补肾阳，祛风胜湿；巴戟天补肾阳，强筋骨，祛风湿；防风御外风，祛风解表；青风藤搜内风，祛风除湿；藿香、佩兰宣上焦，以芳香化湿；陈皮、砂仁运中焦，以理气健脾燥湿；积雪草、土茯苓利下焦，以清热解毒利湿；丹参、当归活血化瘀；地龙、水蛭破血逐瘀。诸药合用，共奏温补脾肾、祛风除湿、化瘀通络之功。现代药理学研究显示，黄芪、桂枝等可通过影响外周血白细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞数量及T淋巴细胞平衡，改善小鼠免疫功能，减轻变态反应[15]；淫羊藿对小鼠免疫功能具有双向调节作用[16]；巴戟天可显著改善环磷酰胺所致免疫力低下小鼠免疫功能[17]；丹参注射液可通过抑制糖尿病大鼠肾小管上皮细胞增殖及Toll样受体4 (TLR4)蛋白表达，缓解大鼠肾小管病变[18]。

本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后24 h-UTP水平低于对照组(P<0.05)，ALB水平高于对照组(P<0.05)，抗PLA2R抗体水平低于对照组(P<0.05)。提示温阳通络方联合西医非免疫抑制治疗干预IMN脾肾阳虚、风湿瘀痹证临床疗效确切，可有效改善患者肾功能，具有良好的有效性和安全性，其作用机制可能与降低血清抗PLA2R抗体水平，改善免疫功能有关。但本研究也存在以下不足之处：首先由于对照组没有设置中药安慰剂以实施盲法对照，因此受主观因素影响较大的中医临床症状治疗情况未纳入结果进行统计，而通常中医药在改善中医临床症状方面具有一定优势；其次本试验样本量较小，观察指标较少，故所得结论尚需更大规模临床研究数据加以验证。