二仙汤治疗围绝经期高血压有效性与安全性的Meta分析※

黄丹妮 朱林平 赵 美

(1.天津中医药大学2020级硕士研究生，天津 300193；2.天津中医药大学第二附属医院心内科，天津 300250)

高血压是心脑血管疾病的主要危险因素之一[1]，《中国心血管病报告2018》显示我国约有2.7亿高血压患者[2]，血压水平和高血压患病率都随着年龄的增长而增加[3]。研究表明，女性绝经之前的高血压患病率低于同龄男性，但从围绝经期开始女性的高血压患病率开始逐渐升高[4]。由于围绝经期的特殊性，目前对围绝经期高血压的知晓率、控制率、治疗率还不高。二仙汤是当代著名医家张伯讷教授20世纪50年代研制的治疗女性围绝经期综合征的经典方剂，由仙茅、淫羊藿、巴戟天、当归、黄柏、知母六味中药组成，具有温肾阳、补肾精、泻肾火、调冲任的功效。近年来，多有关于二仙汤治疗围绝经期高血压的研究报道。本文旨在基于Meta系统评价二仙汤治疗围绝经期高血压的有效性及安全性，以期为临床实践提供可靠依据支撑。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 全面检索中文数据库和外文数据库，其中中文数据库包括中国知识基础设施工程(CNKI)、维普中文期刊服务平台(VIP)、万方数据知识服务平台(WanFang)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国临床试验注册中心，外文数据库包括PubMed、Embase、The Cochrane Library。检索时间为各数据库建立至2022年3月。中文检索词包括“高血压”“围绝经期”“更年期”“绝经后”“二仙汤”“随机”“随机对照”等，英文检索词包括“hypertension”“Blood Pressure，High”“Blood Pressures，High”“High Blood Pressure”“High Blood Pressures”“perimenopausal”“menopausal”“postmenopausal”“er-xian decoction”“EXD decoction”“Erxian decoction”“randomized controlled trial”“randomized”“placebo”等，根据各数据库不同检索策略灵活使用“主题词+自由词”的方式进行检索，并手动筛选检索参考文献。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(RCT)。②研究对象：被诊断为围绝经期高血压的女性患者，种族、地区不限。③干预措施：治疗组单用二仙汤或联合常规西药治疗，对照组使用常规西药治疗。④结局指标：总有效率、收缩压、舒张压、性激素水平(雌二醇、卵泡刺激素、黄体生成激素)、Kupperman评分。

1.2.2 排除标准 ①无法获取全文。②重复发表的文献选取其中1篇。③干预措施联合有其他中医疗法。④试验设计不严谨或无法获取主要结局资料。⑤合并严重疾病或并发症。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献并提取资料，交叉核对，若有分歧则咨询第三方循证专家。根据检索策略在不同数据库完成文献检索，将题录导入Noteexpress 3.6文献管理器，自动查重剔除重复文献，初步阅读题目、摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，进一步阅读全文确定最终纳入文献。使用Excel提取资料，内容包括第一作者、年份、样本量、年龄、干预措施、疗程、结局指标、不良反应等。

1.4 文献质量评价 使用Cochrane Handbook version 5.1.0提供的偏倚风险评价工具对最终纳入文献质量进行评价[5]，由2名研究者独立完成，每项研究分别对7个条目(随机序列生成、分配隐藏、患者和试验人员盲法、结果评估者盲法、结局数据完整性、选择性报告、其他偏倚)做出“低风险”“不清楚”“高风险”的评价，并交叉核对。

1.5 统计学分析 使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料选择均数差(MD)作为效应量，计数资料选择比值比(OR)作为效应量，二者皆以95%可信区间(CI)进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。异质性判断标准，I2>50%且P<0.1提示异质性较强，选择随机效应模型合并效应量，反之，I2≤50%且P≥0.1提示不存在异质性或异质性较弱，选择固定效应模型合并效应量。纳入文献数量>10时，采用漏斗图粗略评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过检索相关数据库共检索到54篇文献，自动查重剔除34篇重复文献，阅读题目、摘要排除综述、系统评价、评论、动物实验6篇，阅读全文排除联合其他中医疗法1篇，试验设计不严谨、结局指标不一致2篇，最终纳入11篇文献。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 最终纳入的11篇文献[6-16]共涉及病例1289例，治疗组651例，对照组638例，最大样本量是142例，最小样本量是20例。对照组干预措施为常规西药，治疗组干预措施除文献[11]为单用二仙汤外，其余均为对照组常规西药治疗基础上联合应用二仙汤。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量风险评价 纳入的11篇文献均提及“随机”字样，其中4篇[6,8-9,13]采用随机数字表法，2篇[7,11]按照次序编号或就诊序号随机分组，5篇[10，12，14-16]未提及随机分组方法。所有文献均未提到分配隐藏方法，只有1篇[7]文献实施了单盲，其余文献未提及患者和试验人员盲法、结果评估者盲法，在盲法上10项研究都存在高风险，由于干预措施为中药二仙汤，安慰剂不易做到与二仙汤的性状、色泽、气味一样，且由于二仙汤个体化辨证加减不同产生的费用不一，很难完全做到盲法。11篇文献按照试验设计报告了结局数据，未发现选择性报告及其他偏倚。11篇文献偏倚风险评价见图2、3。

图2 11篇文献偏倚风险比例图

图3 11篇文献偏倚风险分布汇总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 11篇文献均涉及总有效率，纳入病例1289例，异质性检验结果显示I2=0且P=0.79，提示组间无异质性，选择固定效应模型合并效应量。结果显示，与对照组相比，治疗组可明显提高围绝经期高血压患者临床总有效率，差异有统计学意义[OR=5.12，95%CI(3.46，7.56)，P<0.000 01]。亚组分析：10篇文献[6-10，12-16]治疗组采用二仙汤联合西药干预，结果显示治疗组临床总有效率优于对照组，差异有统计学意义[OR=5.19，95%CI(3.47，7.75)，P<0.000 01]；1篇文献[11]治疗组采用单纯二仙汤干预，结果显示2组临床总有效率比较差异无统计学意义[OR=3.86，95%CI(0.67，22.11)，P=0.13]。见图4。

图4 二仙汤治疗围绝经期高血压总有效率比较森林图

2.4.2 血压情况

2.4.2.1 收缩压 9篇文献[6-12，14，16]涉及收缩压，纳入病例1059例，异质性检验结果显示I2=95%且P<0.1，提示组间异质性较强，选择随机效应模型合并效应量。结果显示，与对照相比，治疗组可明显降低围绝经期高血压患者收缩压，差异有统计学意义[MD=-6.12，95%CI(-9.37，-2.51)，P=0.000 9]。亚组分析：8篇文献[6-10，12，14，16]治疗组采用二仙汤联合西药治疗，结果显示，治疗组降低收缩压优于对照组，比较差异有统计学意义[MD=-6.38，95%CI(-10.41，-2.36)，P=0.002]；1篇文献[11]治疗组采用单纯二仙汤干预，结果显示治疗组降低收缩压优于对照组，比较差异有统计学意义[MD=-4.00，95%CI(-6.56，-1.44)，P=0.002]。见图5。为寻找异质性来源，逐一剔除各项研究进行敏感性分析，发现9篇文献的中药组成中有2篇文献[12，14]在二仙汤基础上增加了平肝熄风药(包括天麻、钩藤、龙骨、牡蛎等)，而其余7篇文献未增加平肝熄风药。故将9篇文献按是否增加平肝熄风药进行亚组分析，7篇未加平肝熄风药文献[6-11,16]异质性检验结果显示I2=0%且P=0.99，不存在异质性，2篇加平肝熄风药文献[12，14]异质性检验结果显示I2=98%且P<0.00001，提示仍然具有较强异质性，考虑除增加平肝熄风药外可能还存在其他异质性因素。进一步对比2篇加平肝熄风药文献发现，这2篇文献治疗组的干预措施均为二仙汤加味，文献[12]是在二仙汤基础上去仙茅，加天麻、钩藤、杜仲、牛膝、地龙、川芎、赤芍7味中药，即二仙汤合天麻钩藤饮加减，文献[14]在二仙汤基础上去黄柏，加龙骨、牡蛎、钩藤、葛根、赤芍、炒酸枣仁、泽泻、白芍、牡丹皮、栀子10味中药，即二仙汤合龙骨牡蛎汤加减。因此，干预措施可以考虑为二仙汤类合方，合方是一类特殊方剂，是由2首或多首已知方剂相合而构成的新方剂，可以理解为方剂加减变化的特殊形式[17]，功效因合方不同而存在差异。故考虑异质性可能与二仙汤增加平肝熄风药形成合方的不同有关。

图5 二仙汤治疗围绝经期高血压收缩压比较森林图

2.4.2.2 舒张压 9篇文献[6-12，14，16]涉及舒张压，纳入病例1059例，异质性检验结果显示I2=90%且P<0.1，提示组间异质性较强，采用随机效应模型合并效应量。结果显示，与对照组相比，治疗组可降低围绝经期高血压舒张压，比较差异有统计学意义[MD=-4.79，95%CI(-6.82，-2.76)，P<0.000 01]。亚组分析：8篇文献[6-10，12，14，16]治疗组采用二仙汤联合西药治疗，结果显示治疗组降舒张压优于对照组，比较差异有统计学意义[MD=-5.08，95%CI(-7.20，-2.97)，P<0.000 01]；1篇文献[11]治疗组采用单纯二仙汤治疗，结果显示治疗组与对照组降低舒张压比较差异无统计学意义[MD=-2.00，95%CI(-5.42,1.42)，P=0.25]，见图6。为寻找异质性来源，以9篇文献按是否增加平肝熄风药进行亚组分析，7篇未加平肝熄风药文献[6-11，16]异质性检验结果显示I2=0%且P>0.1，不存在异质性，2篇加平肝熄风药文献[12，14]异质性检验结果显示I2=84%且P=0.01，仍存在异质性，综合前文收缩压分析结果，考虑二仙汤增加平肝熄风药形成不同合方可能为异质性原因。

图6 二仙汤治疗围绝经期高血压舒张压比较森林图

2.4.3 性激素水平

2.4.3.1 雌二醇 4篇文献[6，8-10]提到雌二醇，纳入病例430例，异质性检验结果显示I2=96%且P<0.1，提示组间异质性较强，选择随机效应模型合并效应量。结果显示，与对照组相比，治疗组可明显升高围绝经期高血压患者雌二醇水平，比较差异有统计学意义[MD=14.61,95%CI(5.06,24.16)，P=0.003]。见图7。为寻找异质性原因，逐一剔除各项研究进行敏感性分析，最终发现文献[6]与文献[9]不存在异质性(I2=0，P=0.86),文献[8]与文献[10]不存在异质性(I2=0，P=1.00),对比分析这4篇文献研究的随机方法、样本量、患者年龄、病程及干预措施，并未发现各个亚组研究间的共通点，考虑异质性的来源可能是多种因素导致的。

图7 二仙汤治疗围绝经期高血压雌二醇比较森林图

2.4.3.2 卵泡刺激素 4篇文献[6，8-10]提到卵泡刺激素，纳入病例430例，异质性检验结果显示I2=100%且P<0.1，提示组间异质性很强，选择随机效应模型合并效应量。结果显示，与对照组相比，治疗组可明显降低围绝经期高血压患者卵泡刺激素水平，比较差异有统计学意义[MD=-16.48，95%CI(-32.29，-0.67)，P=0.04]，见图8。为寻找异质性原因，逐一剔除各项研究进行敏感性分析，最终发现文献[6]与文献[9]同质性较好(I2=39%，P=0.20), 文献[8]与文献[10]同质性也较好(I2=0，P=1.00),对比分析这4篇文献的随机方法、样本量、患者年龄、病程及干预措施，并未发现各个亚组研究间的共通点，考虑异质性的来源可能是多种因素导致的。

图8 二仙汤治疗围绝经期高血压卵泡刺激素比较森林图

2.4.3.3 黄体生成激素 4篇文献[6，8-10]提到黄体生成激素，纳入病例430例，异质性检验结果显示I2=100%且P<0.1，表明组间异质性很强，选择随机效应模型合并效应量。结果显示，与对照组相比，治疗组可明显降低围绝经期高血压患者黄体生成激素水平，比较差异有统计学意义[MD=-11.04，95%CI(-19.76，-2.31)，P=0.01]。见图9。为寻找异质性原因，逐一剔除各项研究进行敏感性分析，最终发现文献[8]与文献[10]同质性较好(I2=0，P=1.00),文献[6]与文献[9]异质性较强(I2=75%，P=0.04),对比分析这4篇文献研究的随机方法、样本量、患者年龄、病程与干预措施，并未发现各个亚组研究间的共通点，考虑异质性的来源可能是多种因素导致的。

图9 二仙汤治疗围绝经期高血压黄体生成素比较森林图

2.4.4 Kupperman评分 2篇文献[6，11]涉及Kupperman评分，纳入病例108例，异质性检验结果显示I2=0%且P>0.1，提示组间无异质性，选择固定效应模型合并效应量。结果显示，与对照组相比，治疗组可明显降低围绝经期高血压患者Kupperman评分，比较差异有统计学意义[MD=-5.94，95%CI(-7.51，-4.37)，P<0.000 01]。见图10。

图10 二仙汤治疗围绝经期高血压Kupperman评分比较森林图

2.4.5 不良反应报告 只有1篇文献[8]报告了不良反应。治疗组2例出现轻微咳嗽及咽部不适，对照组2例出现轻微咳嗽及咽部不适,6例出现头晕心悸。治疗组与对照组心电图、血常规、尿常规、电解质及肝功能均未见异常，未见严重不良反应。

2.5 发表偏倚 通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图对称意味着不存在发表偏倚，由于结局指标中只有总有效率纳入文献超过10篇，故只对总有效率绘制漏斗图评估发表偏倚。结果显示漏斗图不完全对称，提示存在一定发表偏倚，可能与纳入文献较少且纳入文献均为国内已发表的文献有关。见图11。

图11 总有效率发表偏倚漏斗图

3 讨论

围绝经期是指围绕绝经的一段时期，包括从出现与绝经有关的内分泌、生物学临床特征起至最后一次月经后1年[18]。研究显示，围绝经期之前的女性对高血压发展具有一定抵抗力，但进入围绝经期后这种保护作用会逐渐丧失，主要是由于此期间女性卵巢功能衰退，雌激素分泌及雄激素降解能力下降，低水平雌激素对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的抑制

作用及舒张血管作用减弱，相对高水平雄激素对RAAS系统的激活作用及收缩血管作用增强，进而导致血压急剧升高[19-20]。目前，西医治疗围绝经期高血压方案主要为激素替代疗法(ERT)联合常规降压药，但ERT有诱发子宫内膜癌及乳腺癌的风险[21]，临床使用具有局限性。

围绝经期高血压属于中医学眩晕、郁证、脏躁、绝经前后诸证等范畴。《素问·上古天真论》言“七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，是说女性49岁左右，肾气渐衰，冲任二脉气血逐渐衰少，天癸渐衰。故肾气虚衰、冲任亏虚、阴阳失衡是围绝经期高血压病机关键，这与二仙汤温肾阳、补肾精、泻肾火、调冲任的治疗作用相符。二仙汤是由仙茅、淫羊藿、巴戟天、当归、黄柏、知母6味中药组成，方中仙茅、淫羊藿、巴戟天温肾阳补肾精；知母、黄柏泻肾火保肾阴；当归补血养血调理冲任。全方共奏补气血、调阴阳之效。现代药理学研究表明，淫羊藿主要成分淫羊藿苷能够增加内皮祖细胞(EPCs)的细胞活性，发挥雌激素样作用抗高血压，具有改善雌激素水平与抗高血压双重功效而无ERT的风险[22]。

本研究Meta分析结果显示，在总有效率方面，治疗组治疗围绝经期综合征总有效率明显高于对照组，进一步亚组分析显示二仙汤联合西药治疗总有效率高于对照组，而单用二仙汤治疗与对照组比较差异无统计学意义，说明中西医结合治疗的效果可能优于单用二仙汤治疗，但由于单纯采用二仙汤治疗的文献少、样本量小，有待大样本、多中心临床试验进一步验证；在血压方面，治疗组治疗后收缩压及舒张压均低于对照组，进一步亚组分析显示二仙汤联合西药或单用治疗后均能够显著降低收缩压，但单用二仙汤治疗后舒张压与对照组比较差异无统计学意义，说明中西医结合治疗降舒张压效果可能优于单用二仙汤治疗，但由于单纯采用二仙汤治疗的文献少、样本量小，有待大样本、多中心临床试验进一步验证；在性激素方面，治疗组治疗后雌二醇水平明显高于对照组，卵泡刺激素及黄体生成激素均明显低于对照组；在Kupperman评分方面，治疗组治疗后Kupperman评分明显低于对照组，但本项仅纳入了2篇文献，且这2篇文献患者血压级别、疗程不一致，结果有待大样本、多中心、高质量临床试验进一步验证；只有1篇文献报告了不良反应情况，治疗组出现轻微咳嗽及咽部不适，无严重不良反应。

综上所述，二仙汤治疗围绝经期高血压疗效确切，可有效降低患者收缩压和舒张压，降低Kupperman评分，改善患者围绝经期症状，升高雌二醇水平，降低卵泡刺激素及黄体生成激素水平，促进性激素水平平衡，且无明显不良反应。但本Meta分析结论也有一定局限性：①纳入文献质量普遍较低，没有对随机方法、分配隐藏进行具体报道，只有1项研究[7]采用单盲，余均未设置盲法；②存在一定异质性，干预措施中二仙汤辨证加减、加味形成合方，使研究间存在异质性，降低了说服力；③存在一定发表偏倚，纳入文献较少，且纳入文献均为国内已发表的文献；④纳入文献均未进行长期回访，无法证明远期有效性；⑤多数研究未对不良反应进行报道。建议今后在开展临床试验之前进行全面严谨的试验设计，保证做到有效科学的随机方案、分配隐藏及盲法，并进行详细描述，以提高研究质量，为后期研究提供可靠证据支持；全面记录不良反应发生情况，使用不良反应发生率作为结局指标；在条件允许情况下，开展多中心临床试验，并增加随访。另外，越来越多的研究表明中西医结合在改善症状、缩短病程、延缓进展、提高治愈率、降低病死率等方面发挥着重要作用[23-24]，本Meta分析结果也提示二仙汤联合西药治疗围绝经期高血压的疗效更佳，将来有待进一步研究中西医结合防治围绝经期高血压的效果，以便更好的服务于患者。