针刺治疗房颤机制的研究进展∗

李仪丙，王旭慧，曹璐璐，吴帮启△

1 天津中医药大学第一附属医院，天津，300183； 2 国家中医针灸临床医学研究中心，天津，300183

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床上最常见的心律失常疾病，多与心房扩大、心肌受损、心力衰竭等器质性心脏病有关。在我国，该病患病率高达0.77%，男性略高于女性，且有随年龄增长而升高的趋势［1］。目前现代医学治疗房颤的主要方式包括药物治疗和射频消融术（radiofrequeney catheter ablation，RFCA）［2］，短期内虽能迅速控制症状，但局限性也很明显。其中药物治疗具有疗效不完全、恶性心律失常事件和出血并发症的风险［3］。而胺碘酮作为最有效的抗心律不齐药物，也不可避免地出现副作用而影响临床应用［4-5］。同时，作为近些年来治疗房颤的首选方案［6］，RFCA同样存在疗效不稳定，术后易复发等缺陷［7］。

近年来，针刺已大量应用于临床治疗房颤［8-10］，它不仅可以安全有效地缓解房颤症状，降低早期PFCA术后复发率，且疗效与胺碘酮相当。在房颤的早期阶段，单独对房颤患者使用针灸疗效优于使用抗心律失常药物。

随着针刺治疗房颤疗效的确定，有关机制的研究也逐渐增多。笔者查阅相关文献后发现，针刺可以通过缓解心房结构重塑、调节离子通道改善心房重塑及心脏自主神经功能、减少炎性因子等4个方面改善症状。现就针刺治疗房颤的作用机制总结如下：

1 延缓心房结构重塑进程

结构重塑可能是房颤最明显的病理改变，主要体现于心房扩大，细胞超微结构改变和组织特征变化，这些改变会降低心房的可收缩性，进而导致心房结构重塑，且该重塑无法逆转［11-13］。

研究发现，深刺房颤大鼠内关穴可以降低对心房肌细胞结构的损害，极大地延缓心房机构重塑进程［14］，降低大鼠的死亡率［15］。同时，针刺房颤大鼠双侧内关穴能够减轻心房肌纤维、线粒体的损害程度，有效保护心脏的超微结构，且效果与胺碘酮组相当，并优于房颤模型组［16-18］。此外，有学者发现心房肌缝隙连接蛋白40（connexin40，Cx40）表达水平升高与房颤过程中的心脏重塑进程相关［19］。而针刺房颤大鼠双侧内关穴可以降低心房组织Cx40表达水平，延缓心房重塑进程，对房颤大鼠有保护作用［18］。

2 调节离子通道，改善心房电重塑

心房电重塑作为房颤发生的重要机制之一，主要表现为电生理的特征改变和离子通道的变化。电生理特征主要是指快速心房搏动引起心房肌动作电位时程及心房有效不应期（atrial effective refractory period，AERP）缩短、AERP的频率适应性下降等［20］。目前已发现的离子通道的变化主要包括L型钙离子电流降低，内向整流钾电流升高，以及连接心肌细胞的缝隙连接蛋白半通道的异常表达/分布［21］。

研究发现，电针刺激急性房颤犬的合谷穴能够有效抑制快速心房搏动引起的AEPR缩短，同时抑制房颤诱发窗口及AEPR离散度的增多，继而显著缓解房颤的急性电重塑［22］。针刺房颤大鼠的双侧内关穴能增加大鼠心房肌组织中Ca2+-ATP酶蛋白的表达水平，抑制钙超载现象［18］。此外，还可以降低房颤造成的多发波不规则应答，增加电冲动在心肌细胞间的传导速度，从而减少房颤持续时间，降低大鼠死亡率［23］。研究发现，针刺快速型心律失常家兔模型内关穴能降低L型Ca2+通道表达水平，阻止Ca2+过度内流；同时降低氯离子通道表达水平，而氯离子可以抑制L型钙离子电流［24］，从而对抗钙超载，减少快速型心律失常出现频率［25-26］。研究发现，针刺心肌缺血大鼠内关穴能增加Kir2.1、Kir2.2、Kir2.3蛋白表达量，提示针刺可能改善心肌细胞内向整流钾电流通道结构［27］。

3 调节心脏自主神经功能

自主神经重塑、张力异常及功能异常是房颤发生和维持的重要因素［28］。因此通过调节自主神经的功能，包括神经节丛消融、肾交感神经切断和低水平迷走神经刺激等方式，可以控制并降低房颤的复发率［29］。

电针刺激心肌缺血家兔神门穴时可提高心交感神经兴奋性，改善心功能［30-31］。通过分析心率变异性指标发现，针刺健康人左侧神门穴能够调整自主神经张力平衡，在针刺状态下可以兴奋迷走神经，降低心率，而出针后迷走神经兴奋度下降［32-33］。针刺健康人双侧合谷穴与内关穴均能兴奋交感神经与副交感神经，但均对交感副交感神经平衡比无显著影响［34］。电针与传统针刺健康人双侧内关、间使均能兴奋迷走神经、降低心率，且电针组在电针刺激时能兴奋交感神经与迷走神经，但以兴奋迷走神经为主，电针刺激消失后以兴奋交感神经为主，提示电针能改善自主神经平衡性。而传统针刺组在针刺时可兴奋迷走神经，出针后自主神经张力变化不明显，针刺作用时间长于电针组［35］。此外，研究发现，电针刺激内关穴能影响杏仁核的放电频率，调节自主神经平衡［36］。针刺自主神经病变患者灵台、神道穴能提高自主神经活性与平衡性，改变自主神经张力，进而改善心功能［37］。研究发现，针刺快速型心律失常大鼠内关穴能够降低孤束核内c-fos细胞的表达，从而对抗因心律失常带来的传入信息对孤束核中神经元的激活，降低心率［38］。

4 减少炎性因子水平

炎性反应是房颤发生和维持的重要因素，它不仅可以改变心房的电生理和结构，调节钙稳态，增加房颤的易感性，还可以激活心肌溶解、心肌细胞凋亡和纤维化，从而促进心房的结构重塑［39］。研究发现，炎性因子C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）、肿 瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）与房颤的发生和持续密切相关［40-44］。

研究发现，与单纯胺碘酮组相比，针刺内关穴联合胺碘酮组可显著降低房颤肺静脉隔离术后患者CRP、IL-6、TNF-α、转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、基质金属蛋白酶2（matrix metalloprotein，MMP2）水平，降低房颤复发率［45-46］。另一项研究显示，针刺内关穴联合葛根桂枝甘草汤治疗心律失常患者过程中也能降低炎性因子CRP、IL-6、TNF-α水平，改良心率变异性指标，而单纯针刺内关穴组的炎性因子水平和心率变异性指标与口服葛根桂枝汤组间的差异无统计学意义［47］。

5 小结

房颤属于中医“心悸”范畴。《素问·三部九候论篇》曰：“参伍不调者病。”其最早指出心律不齐是疾病的表现形式之一。《素问·平人气象论篇》云：“脉绝不至曰死，乍疏乍数日死。”最早认识到心悸疾病严重时预后较差。《素问·举痛论篇》曰：“惊则心无所依，神无所归，虑无所定，故气乱矣。”使医家对心悸脉象的变化有了深刻的认识。汉代张仲景在《伤寒论》及《金匮要略》中以“惊悸”“心动悸”“心下悸”等为病证名，认为其主要病因有惊扰、水饮、虚损及汗后受邪等，并记载了心悸时表现的结、代、促脉及其区别，提出了基本治则和治疗方法。

房颤作为临床上最常见的心律失常，目前最常用的治疗方式是药物治疗和PFCA，但抗心律失常药物副作用明显，RFCA效果不稳定、易复发［48］。而针刺治疗房颤有一定的疗效且无副作用，更加经济，因此逐渐受到患者的认可。

房颤的病理生理学围绕促进异位放电和折返机制主要包括以下4个方面：结构重塑、离子通道功能障碍、自主神经调节障碍和炎性反应［49］。正如前文所述，针刺治疗房颤主要通过降低心房组织Cx40表达水平［18］，减轻心房肌纤维、线粒体的损害程度，降低心房肌细胞结构的损害，延缓心房结构重塑进程；降低L型Ca2+通道和Cl-通道表达水平，阻止Ca2+过度内流，调节离子通道改善心房电重塑；调节自主神经平衡，在针灸刺激下迷走神经兴奋性升高，刺激消失后迷走神经兴奋降低，交感神经兴奋增强［32-35］；减少多种炎性因子水平发挥治疗效应。针刺治疗房颤具有多靶点、多层面的特征，但目前大多数研究样本量小且仅以单一机制探讨治疗效应，缺乏多角度、多途径的大样本研究。此外，电针与传统针刺都具有兴奋迷走神经，降低心率的作用，但对自主神经功能的调节方式及作用持续时间却不同，这可能是针刺方式以及强度不同，导致对离子电流、神经递质的影响不同，但具体原因还待进一步研究。

与药物在体内的代谢过程相似，针刺时效可分为最佳诱导期、半衰期和残效期。对于心房颤动，在针刺后可以迅速到达最佳诱导期，针刺效果最大化，但时间过长可能产生针刺耐受与穴位疲劳，效果不佳［50］。本文涉及到的针刺治疗房颤的机制研究中，针刺时间不一，包括20 min、20～30 min和30 min以上。一项荟萃分析的结果显示，药物复律结合针刺相较于只进行药物复律对于阵发性房颤的转复作用有明显的提升，且针刺时间小于20 min获益最大［51］。但关于不同针刺时间干预房颤的相关研究不多，所以无法得知针刺治疗房颤的最佳时间，以及不同针刺时间下的机制差异。

目前针刺治疗房颤逐渐被广泛应用，但各个研究选取的穴位及刺激方式存在差异，缺乏相关的专家共识或指南来指导临床，机制研究也未曾有系统评价报告。因此，今后的研究可以优化针刺选穴，寻找最佳刺激方式及强度参数，为研究人员、临床医生提供更加有效的治疗方案和临床依据。