烧伤创面的治疗及局部应用益生菌制剂的研究进展

隋洪涛，陈宁杰，王海涛★

（1. 滨州医学院，山东 烟台 264000 ；2. 山东大学附属威海市立医院，山东 威海 264200）

烧伤在全球范围内普遍存在，是指由热力（包括火焰、高温气体、电流、炽热金属液体等）导致的人体皮肤、皮肤黏膜及皮下组织损伤。James 等[1]调查发现，2017 年全球有超过800 万人受到火灾、高温和热物质的损害。烧伤后创面的治疗始终是烧伤治疗的重点，烧伤创面愈合的速度、有无感染、愈合后有无瘢痕及瘢痕大小关系到烧伤患者的病程和预后效果，也是目前我们在烧伤创面治疗中的重要挑战。益生菌制剂在烧伤创面治疗中的应用，为我们治疗烧伤、促进创面愈合提供了新的思路及方法。本文就目前烧伤创面的治疗进展及局部应用益生菌制剂治疗烧伤创面的研究进展进行简述。

1 控制感染

皮肤是人体抵御外界环境中病原体侵袭的第一道防线。烧伤后，皮肤受损，易被病原体侵袭而发生感染。现阶段，抗菌药物的广泛应用已经使得创面的感染率大大下降，但基于烧伤面积、深度及基础疾病等原因，仍存在一些难以控制的创面感染。创面感染发生后，轻则进一步发展形成慢性难愈性创面，重则感染扩散形成脓毒血症、感染性休克，威胁患者的生命安全。研究指出，创面感染发生后，细菌会在创面形成生物膜[2]。生物膜是由一些细菌或真菌在适宜的条件下经过复杂调控后形成的对抗生素、杀菌剂具有极强耐药性的复杂膜状复合物[3-4]，这也给我们治疗创面感染带来了一定的困难和挑战。

1.1 应用抗菌药物

临床工作中，我们发现导致危重烧伤患者发生创面感染的最常见的病原菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌及金黄色葡萄球菌，且这四种病原菌的耐药问题日益严重[5]。铜绿假单胞菌除对多粘菌素依然敏感外，对其他抗生素的耐药率均很高[6]。肺炎克雷伯菌的感染率逐年上升，其对多种抗生素均有一定的耐药性[5]。鲍曼不动杆菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢克肟、亚胺培南、美罗培南、环丙沙星的耐药率几乎均达到100%[6]。替加环素联合美罗培南或亚胺培南对肺炎克雷伯菌的抗菌效果较好，替加环素加头孢哌酮对鲍曼不动杆菌能起到理想的抗菌效果[5]。金黄色葡萄球菌除对万古霉素和利奈唑胺敏感外，对其他大部分抗生素均有较强的耐药性[7]。为减少耐药情况的发生及抗生素滥用的现象，可根据细菌培养及药物敏感性试验（药敏试验）结果选择合适的抗生素，避免长时间、大剂量使用同种抗生素，一旦出现耐药迹象，应及时调整抗生素的使用方案。

银离子能够使细菌的结构发生改变，抑制其复制，从而起到抗菌效果。目前临床上常用的含银制剂有磺胺嘧啶银、纳米银敷料和银离子敷料。将这些含银制剂应用于烧伤创面的治疗中，能起到抗菌、促进创面愈合的作用，且不像使用抗生素那样会产生耐药性[8]。磺胺嘧啶银作为一种传统的含银制剂，在促进创面愈合中具有良好的作用。但需要注意的是，磺胺嘧啶银的分子结构中含有氨基苯磺酰胺结构，因此对磺胺类药物过敏者禁用。纳米银敷料和银离子敷料均是利用银的杀菌作用而研发出来的敷料。罗斌等[9]研究表明，在重度烧伤创面的治疗中联合使用磺胺嘧啶银与纳米银敷料比单独使用磺胺嘧啶银具有更好的作用、更强的疗效。

1.2 局部应用益生菌制剂抗菌的研究进展

益生菌的概念产生于20 世纪70 年代，是由Parker 提出的[10]。目前临床上使用的益生菌制剂种类很多，如植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌等[11]。随着相关研究的逐步深入，研究者们发现益生菌与人体健康密切相关。目前已发现通过口服益生菌制剂可以调整肠道微生物菌群，对腹泻、便秘、炎症性肠病、慢性肝功能衰竭、重症颅脑损伤、儿科相关疾病、重症胰腺炎、阿尔茨海默病等都有一定的缓解及辅助治疗作用[12]。近年来的研究表明，对于烧伤创面，局部应用益生菌制剂也能产生积极作用。在实验性烧伤鼠模型中，植物乳杆菌在体外干扰了绿脓杆菌N- 酰基高丝氨酸内酯、弹性蛋白酶和生物膜的形成，并增强了吞噬细胞的活性[13]。研究表明，植物乳杆菌及其副产物对伤口的愈合有一定的促进作用，并可代替抗生素用于治疗耐药菌引起的溃疡感染[14]。另一份报告则描述了使用发酵乳杆菌RC-14 及其分泌产物可抑制由金黄色葡萄球菌引起的外科植入物感染[15]。Argenta 等[16]通过实验发现，局部应用益生菌不仅能有效降低烧伤创面的感染率，还可控制由创面感染引起的全身性高炎症反应。关于益生菌抗菌机制的研究较多，有的认为益生菌能够产生抗菌物质，如过氧化氢、脂肪酸、有机酸、抗真菌蛋白等，直接抑制细菌的生长繁殖；有的则认为益生菌通过干扰细菌病原体的群体感应来抑制生物膜的形成、降低细菌毒力，进而发挥抗菌作用[17]。

2 切痂植皮治疗

大面积深度烧伤后，创面可形成焦痂，焦痂下的创面是细菌和真菌侵入人体的重要途径，并为细菌提供了适宜的生长繁殖条件。烧伤发生后，创面组织的血管通透性增加，细胞外液大量渗出，可致局部血容量丧失。一般认为宜在烧伤后的4 ～7 d，也就是休克期过后对患者行切痂植皮术，此时患者的各项生命体征平稳，能够耐受广泛切痂引起的应激反应，这一时期也被很多烧伤科医生认为是切痂植皮的“黄金时期”[18]。切痂与削痂各有利弊，切痂层次一般到深筋膜，能够有效控制感染并缩短病程，但手术损伤大、术后形态差；而削痂保留有活力的脂肪层，术后形态更好，但创面清创不及切痂彻底，可引起感染而导致病程延长。任永强等[19]比较分析了切痂植皮与削痂植皮对Ⅲ°关节烧伤患者局部微循环及创面美容度的影响，发现两组的植皮成活率、创面修复时间相当，但削痂组术后关节功能保留情况较好，畸形率更低。

3 负 压 创 面 治 疗（negativepressurewoundtherapy，NPWT）

目前NPWT 在临床上应用十分广泛，被用于各种创面修复中。NPWT 技术是通过持续的负压吸引，使创面保持负压状态，将创面的渗出液持续向外引流，从而促进创面局部的血液循环，有利于创面的愈合。与传统换药技术相比，NPWT 能够减少换药次数，从而减轻患者换药时的痛苦与心理负担。NPWT还可用于植皮创面。曾琴等[20]比较了传统切削痂植皮术与传统切削痂植皮术联合NPWT 在大面积烧伤创面治疗中的应用效果，发现应用传统切削痂植皮术联合NPWT 更能有效促进创面肉芽组织生长及愈合，减少换药次数，缩短住院时间。部分学者认为，创面持续呈负压缺氧状态会增加厌氧菌感染的风险。胡晓东等[21]将NPWT 技术联合局部氧疗应用于深Ⅱ°烧伤创面的治疗中，发现二者联合应用能促进创面愈合，减轻患者的疼痛程度，提高其满意度。目前，NPWT的装置比较笨重，会在一定程度上限制患者的活动，同时敷料的不透明性不能让医生第一时间观察到创面的情况，只能根据临床经验定期打开敷料进行创面评估，若能进一步解决这些问题，可为NPWT 的临床应用提供更多支持。

4 创面敷料

传统敷料（如纱布和绷带）是临床上应用最广泛的敷料，它们可以直接覆盖于伤口表面，起到保护作用。然而，这些传统敷料不能保持伤口湿润，难以有效促进创面愈合，且很容易粘在创面上，换药时会大大增加患者的痛苦。此外，创面渗出液一旦渗透纱布，还可能增加创面感染的发生风险，也增加了换药次数。目前的新型创面敷料多是基于湿性愈合理论研发出的，即为创面愈合提供适宜的湿度，以促进其愈合。现阶段，市面上经常看到的新型创面敷料包括薄膜敷料、液体敷料，水胶体敷料、水凝胶敷料、藻酸盐敷料、水纤维敷料、泡沫敷料、脱细胞真皮基质及抗菌敷料[22]。这些创面敷料多具有保持创面微湿、吸收渗出液、保护创面、易于更换、减少患者疼痛、促进创面愈合等优点。上述各种敷料使用的适应证并非完全相同，临床应用时应根据患者的创面部位、大小、深度、渗出情况、有无感染、愈合情况及经济情况等决定。若敷料选择不合理，可能会使创面感染，延长创面的愈合时间，增加患者的痛苦及心理负担、经济负担。

5 皮肤移植

皮肤移植是烧伤、创伤科常用的创面修复方式，大多使用电动取皮刀自供皮区根据需求切取一定大小和厚度的皮肤，移植至受皮区，以修复受皮区缺损，恢复其功能。根据移植皮肤来源的不同，可分为自体皮移植和异体/ 异种皮移植。

5.1 自体皮移植

自体皮移植是目前临床应用最广泛的植皮方式，常用的自体皮移植有：网状植皮术、邮票植皮术、微粒皮植皮术、Meek 植皮术。大面积深度烧伤患者存在自体供皮不足的问题，网状植皮术、邮票植皮术对植皮面积扩展不及其他两种方式，在一定程度上限制了其在大面积深度烧伤患者中的应用。目前常用的Meek 微型皮片的扩展比例有1:3、1:4、1:6 和1:9 四种，而微粒皮移植的扩展比例最高可达1:100[23]。刘炯波[24]对比研究Meek 植皮术和微粒皮移植术治疗特大面积深度烧伤效果，发现Meek 植皮术具有操作步骤简单、手术时间短、愈合率高等优点。

5.2 异体/异种皮移植

异体/ 异种皮移植常存在免疫排斥反应的风险，严重时不仅不能覆盖创面，反而会导致创面感染的发生，对患者的生命安全构成威胁，且异体/ 异种皮移植存在获取困难、价格贵等缺点，因此在一定程度上限制了临床应用范围。来源于异种动物的皮肤组织，经过特殊处理去除了具有免疫原性的主要细胞及表皮而制备成脱细胞真皮基质（acellulardermal matrix，ADM），现已被广泛应用于临床。ADM 降低了免疫排斥反应的发生率，临床应用效果好，不仅可用于烧伤创面，也可用于其他创面的修复。随着临床上对微粒化ADM 研究的不断深入，其亦可在美容整形领域得到应用（如用于软组织填充）[25]。

6 间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）

MSC 可从多个器官和组织中分离出来，但以脂肪组织与脐带组织来源为主。MSC 具有强大的增殖分化能力，可直接增殖分化为各类细胞。MSC 还可与T细胞直接接触或通过旁分泌抑制性细胞因子抑制T 细胞的免疫作用，从而起到免疫调节的作用[26]。Li 等[27]开展了MSC 治疗烧伤创面疗效的Meta 分析，发现经MSC 治疗能够显著提高烧伤创面的愈合率，相较于三级烧伤创面，MSC 对二级烧伤创面的治疗效果更好。此外，MSC 在治疗慢性溃疡创面、糖尿病足溃疡等疾病方面均有显著效果。

7 烧伤后创面瘢痕的预防和治疗

烧伤后创面瘢痕的形成率很高，严重的致命性烧伤可导致70% 患者的创面出现肥厚性瘢痕[28]。手术治疗能去除疤痕，但易复发。瘢痕的形成可导致局部挛缩，并引起疼痛、瘙痒及活动受限，这不仅影响皮肤美观，还会给患者的心理健康造成不良影响。因此，有效减轻创面瘢痕能缓解患者的痛苦，降低其心理疾病的发生率。伤口愈合是一个复杂的过程，瘢痕的形成涉及炎症、增生、重塑三个阶段[28]。合理调控这三个阶段，以减少创面过度纤维化或使创面无痕愈合是我们一直努力的方向。研究指出，出现在真皮网状层的持续炎症反应是导致瘢痕形成的重要原因[29]。目前能够预防或减轻烧伤创面瘢痕的非手术治疗方式有：压力治疗、硅胶制剂治疗、糖皮质激素治疗、脂肪移植、激光治疗等。这些治疗手段各有其优缺点，且单一的治疗方式往往效果有限，多采取联合治疗的方式。为了寻求烧伤创面更好、更新的治疗手段，益生菌走向了研究者们的视野。在伤口小鼠模型中发现，给予小鼠鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）口服能减少伤口的炎症反应及纤维的沉积，加速伤口的愈合，减少瘢痕形成[30]。Satish 等[31]在烧伤兔子模型实验中发现，烧伤创面局部应用植物乳杆菌不仅能抑制铜绿假单胞菌引起的感染，还能减轻烧伤创面中胶原蛋白的沉积，减少瘢痕形成。虽然目前各种益生菌在瘢痕形成中的作用机制尚不清楚，相关动物实验也较少，但却给烧伤创面瘢痕的防治指出了新的研究方向。

8 总结与展望

过去医疗水平有限，医生们多将烧伤患者的生命抢救放在第一位。近年来随着医疗水平的提高，烧伤的治疗重点不单是简单地保住患者的生命，还包括降低创面感染的发生风险，减轻患者的痛苦，更好更快地促进创面愈合，并尽可能地减少创面瘢痕的形成。目前我国高龄人群越来越多，此类人群多患有糖尿病等基础疾病，其在发生烧伤后治疗起来较为棘手，这也给烧伤创面的治疗与修复提出了更高的要求。新的技术、新的材料在烧伤创面治疗中的应用为我们提供了新的方法，但很多新疗法缺乏足够的临床依据，尚需要进一步试验观察。益生菌在烧伤创面治疗中的应用仍是研究热点，各种新的益生菌制剂对烧伤创面的治疗机制及临床应用的有效性有待进一步研究。