中医药基于AMPK通路调节脂质代谢防治糖尿病的研究进展

虞振华，任 明

（1. 天津中医药大学，天津 301617 ；2. 天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，可引起神经、微血管、大血管、心、肾、眼等多组织器官病变。国际糖尿病联盟组织表明，2020 年全球糖尿病人群约有5.37 亿，预计至2045 年全球糖尿病人数将增长至7.83 亿左右[1]。最新的流行病学调查显示，我国糖尿病患病人群高达1.3 亿[2]。在全球范围内，我国是糖尿病第一大国，糖尿病已成为严重危害我国居民生命健康的主要疾病之一。近年来随着现代社会的发展，人们的生活水平不断提升，肥胖和超重人群呈快速增多趋势，随之而来的是糖尿病的发病率急剧升高[3]。这说明，糖尿病的发病率与肥胖和超重人群增多呈正相关关系。脂代谢紊乱可抑制胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗，是糖尿病发生发展中不可或缺的一环。AMPK 通路与脂质代谢息息相关。目前现代医学多通过提高组织对胰岛素的敏感性、促进胰岛素分泌、促进葡萄糖在肠道的吸收和在肾脏的重吸收、增加胰高血糖素样肽-1（GLP- Ⅰ）的含量等方面来治疗糖尿病，但多具有胃肠道反应、低血糖、肥胖等副作用。糖尿病在我国传统医学中被称为“消渴”。该病名首见于《黄帝内经· 素问》：“此肥美之所发也……故其气上溢，转为消渴。”汉代张仲景在《金匮要略》中提到肺、胃、肾是消渴主要涉及的脏腑，也是后世“三消”理论的基础。现代仝小林教授提出“三消当从火断”理论，认为糖尿病的核心病机为肝郁脾虚胃热，应通过苦酸制甜、辛开苦降、糖络并治、扶正补虚等治法来治疗糖尿病[4]。由此可见，中医药可以作为治疗糖尿病的一种有效手段。现阶段，关于中医药基于AMPK 通路调节脂质代谢来防治糖尿病的研究报道较少，因此本文就此方面的临床研究与药理学机制进行了探讨，以期为临床实践与试验研究开阔思路。

1 脂质代谢与糖尿病

胰岛素抵抗在糖尿病发生发展的过程中发挥着重要的作用，而脂质代谢紊乱也是糖尿病发生发展中不可或缺的一环，两者之间有着密切的联系。脂肪细胞增大可使血液循环中游离脂肪酸及其代谢产物的水平增高，并在非脂肪细胞（主要是肌细胞、肝细胞、胰岛β 细胞）内沉积，抑制胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗，从而导致糖尿病的发生和进展。现代诸多学者认为机体血脂异常〔主要是甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）升高）〕可能会增加糖尿病的发病风险。

2 AMPK 在脂代谢中的作用

AMPK 是在人体内普遍存在的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，是人体能量代谢的关键酶之一。AMPK 的活性是通过其特异性的三聚体结构来调节的。其结构是由α（α1，α2）催化亚基、支架及调节β（β1，β2）亚基、γ（γ1， γ2，γ3）调节亚基共同组成的，可形成至少12 种不同的结构[5]。这些复杂的亚基组合有不同的细胞靶点，导致其信号通路不完全相同，因此在机体中呈现不同的特性与作用。AMPK 活化后能改善包括糖尿病在内的多种不同疾病，如肥胖、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化等，这可能与其通过干预脂肪合成、脂肪氧化水解两方面来干预脂质代谢有关[6-7]。

2.1 AMPK 活化

糖尿病及肥胖群体往往存在组织缺氧的问题，这会导致体内能量不足，使得AMP/ATP 比值升高。在此条件下，AMPK 结构γ 亚基中的CBS 结构域会被AMP 占据，导致AMPK 变构修饰，使Thr172 对磷酸酶的访问减少，但易于获得激酶（主要是LKB1），导致AMPK 磷酸化和活化增强，从而干预脂质代谢。研究显示，通过长期规律的抗阻运动，糖尿病前期及2型糖尿病患者血清高密度脂蛋白的水平可明显升高，而低密度脂蛋白和总胆固醇的水平可明显降低。研究指出，AMP 和许多上游激酶〔如钙调蛋白依赖性激酶激酶（CaMKKs），肝激酶B1（LKB1）、转化生长因子β 活化激酶-1 等〕也可诱导Thr172 残基磷酸化，使AMPK 激活[8]。

2.2 AMPK 干预脂肪合成

人体内碳水化合物可通过从头脂肪生成（DNL）途径转化为脂肪酸，而脂肪酸会被酯化成储存的三酰基甘油（TAG）。在糖类转化为TAG 的过程中，细胞中糖代谢产生的乙酰辅酶A 经乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）催化转化为丙二酰辅酶A（McoA）是脂质生成的关键一步。ACC 的活性受到AMPK 介导的ACC1在Ser79 或ACC2 直系同源位点Ser212 的抑制，从而减少了乙酰辅酶A 向McoA 的转化，以此抑制脂肪酸的生成。AMPK 的另一个靶标甾醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c），能调节各种相关脂原基因的表达，如ACC1、脂肪酸合酶（FAS）、丙酮酸激酶（PK）和硬脂酰辅酶A 去饱和酶1（SCD1）等。而AMPK 能灭活Ser372 磷酸化后的SREBP-1c，从而降低各类脂原基因的表达，使脂肪合成减少。研究发现，PPARγ、C/EBPα、C/EBPβ 和晚期脂肪生成标记物〔如FAS、碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）等〕的表达和转录活性也受到AMPK 活化的影响而被抑制，从而下调相关靶基因的表达，以此减少脂肪的生成[9]。

2.3 AMPK 在脂肪氧化水解中的作用

AMPK 在脂肪分解过程中起到重要作用，但相关的作用机制尚未完全明确。机体脂肪水解主要分为三个过程：第一，脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL，也称为去核素）水解TAG 为双酰基甘油和脂肪酸；其次，激素敏感性脂肪酶（HSL）水解二酰甘油（DAG）为单酰基甘油（MAG）和脂肪酸；最后，由MAG 脂肪酶（MAGL）水解MAG 为甘油和脂肪酸。TAG 水解过程依赖于激素敏感性脂肪酶（HSL）的活性，而AMPK 可磷酸化HSL 的Ser565 位点，从而减弱HSL的活性，并以此抑制脂肪细胞中的脂肪分解[10]。脂肪组织中的甘油三酯脂肪酶（ATGL）Ser406 可被AMPK 磷酸化激活，引起脂肪细胞和动物体内脂肪水解的增加。AMPK 激活可使ACC 磷酸化，减少McoA的生成，使肉毒碱棕榈酰转移酶1（CPT-1）作用增强，促使长链脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β 氧化[10]。

3 中医药基于AMPK 通路防治糖尿病的机制

AMPK 存在于众多上下游因子中，可通过多通路来干预脂质代谢。因此，中医药可通过刺激不同的途径来激活AMPK，以达到治疗糖尿病的目的。

3.1 中医药刺激AMPK 激活因子

罗新新等[11]研究显示，葛根芩连汤通过激活PPARγ 来使AMPK 活化，以此来改善人体的脂肪代谢及胰岛素抵抗，达到降糖的目的。黄苏萍等[12]发现丹瓜方可能通过上调糖尿病模型大鼠肝脏中LKB1的表达来使T-AMPKα、P-AMPKα、SIRT1 蛋白的表达旺盛，改善肝脏组织的病理形态，调节糖脂代谢，从而达到治疗糖尿病的目的。

3.2 中医药通过干预AMPK 通路来抑制脂肪生成

田硕等[13]研究发现，夏枯草提取物通过促使肝AMPKα2mRNA 表达上调及ACC1 和ACC2 mRNA 表达下调，来促进p-AMPKα 蛋白的表达，从而使血清TG、胆固醇（CHO）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及游离脂肪酸（FFA）的水平下降，肝细胞脂滴减少。在枳葛口服液调控酒精性肝病大鼠糖脂代谢的实验中，与正常组相比，实验组TC、TG 的含量均明显升高，AMPK 活性受到明显抑制，其下游因子SREBP-1及Lipin-1 表达增加，肝组织脂肪变性明显[14]。该研究表明，枳葛口服液可能通过AMPK/SREBP-1 通路促使脂肪变性，以此改善脂代谢紊乱。

3.3 中医药通过干预AMPK 通路来促进脂肪氧化水解

针灸作为祖国传统医学的重要组成部分，其在通过刺激AMPK 通路来干预脂质代谢的过程中也发挥着重要作用。有研究显示，电针可通过促进AMPK/ACC/CPT-1 信号通路表达的上调，来促进机体对脂肪酸氧化及抑制脂肪酸的合成[15]。现阶段关于中医药作用于AMPK/HSL 信号通路的研究较少，本文认为AMPK/HSL 通路是中医药治疗脂质代谢紊乱的潜在通路。上述诸多研究均表明，多种中医药治疗手段均可通过刺激AMPK 这个关键靶点来改善脂肪代谢，从而延缓糖尿病的进展。

4 中医药通过AMPK 通路治疗糖尿病的临床疗效

大量文献表明，经中医药治疗可降低糖尿病患者血糖、血脂及炎症因子的水平。研究指出，川芎中的活性成分川芎嗪在改善糖尿病患者的血小板功能方面有着显著作用，能改善糖尿病患者的血液流变学，减少尿蛋白，起到保护肾脏的作用[16]。丹参对糖尿病小鼠的肠道和肾脏均有较好的保护作用，其活性成分丹参茎叶总酚可通过改善肠道机械屏障功能、调节肠道菌群结构及抑制肠道炎症反应等多个途径来改善糖尿病小鼠的肠道功能[17]。针对老年糖尿病肾病患者，在基础治疗的同时加用葛根提取物葛根素，能显著降低患者血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、C 反应蛋白等炎性因子的水平，减轻机体的炎症反应[18]。研究指出，通络地龟汤能降低糖化血红蛋白、空腹血糖及血清白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α 的水平，从而可改善2 型糖尿病肾病Ⅳ期患者的病情[19]。刘美君等[20]通过对640 例依据中医辨证论治理论采用针灸疗法进行治疗的2 型糖尿病患者进行观察发现，针灸能调节2 型糖尿病患者异常的血糖水平和脂质代谢，改善胰岛β 细胞功能，纠正胰岛素及瘦素抵抗，改善高瘦素血症及高胰岛素血症。揉腹、运腹、按腹等腹部按摩手法可通过促进胃肠蠕动加快人体排泄，使腹肌收缩加快，提高基础代谢和能量消耗，从而可减少脂肪在腹部的堆积，使体质指数（BMI）下降，改善脂质代谢。研究表明，腹部推拿可使肥胖2 型糖尿病患者的空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂、空腹胰岛素、稳态胰岛素、胰岛素抵抗指数等指标均明显下降[21]。说明腹部推拿可通过调节脂质代谢来降低胰岛素抵抗，以此达到改善血糖的目的。综上，在糖尿病的治疗方面，中医药有着明显的作用，主要体现在降低血糖、调节血脂、改善糖脂代谢紊乱、减轻炎症反应、增加胰岛素敏感性、改善肠道功能、保护肝肾等方面。

5 小结与展望

中医治疗糖尿病（消渴）历史悠久，积累了丰富经验。现代医学研究表明，中医药可通过AMPK 通路调节脂质代谢，从而可改善血糖、血脂，延缓糖尿病的进程。中医采用辨证论治、针药并用等手段治疗糖尿病，具有一定优势，但也存在治疗效果参差不齐的缺点。由于中医药辨证论治的特异性，以及强调君臣佐使等组方规律，使得中医药治疗糖尿病的病理机制及具体靶点充满不确定性及复杂性。随着对中医药通过干预AMPK- 脂代谢治疗糖尿病研究的逐步深入，我们应规范糖尿病的中医药治疗方案，提升中医药干预糖尿病AMPK- 脂代谢的循证等级，使其发挥更大的作用。