莫西菌素防治动物寄生虫病的研究进展

王丽坤，金振华，张国华，张 备，李 烨，郝彩虹，张 军，田秋丰，张 红，王 欢，刘秋瑾

（黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院，黑龙江 齐齐哈尔 161005）

莫西菌素（Moxideetin，MXD）又称为莫昔克丁或莫昔克汀，是一种链霉素发酵产生的半合成单一成分的新型大环内酯类抗生素，其抗虫谱广，作用机制和驱虫范围与伊维菌素大致相同，同时，对动物具有良好的安全性，是一类高效的防治寄生虫药物。目前，MXD 在兽医临床被广泛应用于防治动物体内线虫和体表寄生虫，在剂量使用、剂型开发、耐药性和药物生物利用度等方面优于伊维菌素[1]，由于MXD 不溶于水，所以更适合于制备水包油型（W/O）微乳制剂，不但解决其溶解问题，还能够为临床应用提供支持，因此，MXD 剂型的研发对动物寄生虫病的防治具有重要的意义和良好的应用前景。本文对MXD 的论述，为MXD 剂型的开发和应用提供理论基础。

1 理化性质与作用机理

莫西菌素是一种链霉素发酵产生的半合成单一成分的新型大环内酯类抗生素，大环内酯类抗生素包括阿维菌素和美贝霉素两大类，本品属于美贝霉素类。莫细菌素呈白色或类白色的粉末状，极易溶于乙醇（96%）等有机溶剂，微溶于己烷，几乎不溶于水[2]。MXD 具有广谱、高效的驱虫活性，在80年代中期就作为驱虫药物广泛应用于兽医临床。MXD 的化学结构是C13 位上缺少二糖基，在C23位上多了=N-OCH3基团，其独特的理化特性，决定其具有更高的亲脂性，主要集中在动物的脂肪组织，Lifschitz 等[3]应用莫西菌素以单剂量给绵羊进行皮下注射（0.2 mg/kg·bw），结果证明了莫西菌素在脂肪中分布最多，因此，驱杀寄生虫作用效果更好，已开始作为兽用驱虫药物使用。莫西菌素和其他阿维菌素类药物的作用机理基本相似，但较其它药物具有更强的驱杀寄生虫活性。莫西菌素主要是通过与γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸门控Cl-通道结合，使Cl-通道延长开放，继而引起大量Cl-内流，导致神经元休止电位超极化，致使正常的动作电位不能释放，从而使虫体麻痹死亡[4-5]。应用放射性元素标记法对糖蛋白P-gp 转运阿维菌素类药物和莫西菌素的能力进行分析，得出P-gp 对其他阿维菌素类药物的运输能力大于对莫西菌素的运输能力，说明其他阿维菌素类药物对哺乳动物的毒性较大，莫西菌素对哺乳动物的安全性更高[6]。而且，对其他阿维菌素已经产生耐药性的寄生虫，莫西菌素依然具有较高驱虫活性的特性[7-9]。

2 剂型与应用

随着科学技术和医疗水平的快速提高，有利于充分发挥药效的兽药剂型研发也得到了兽药行业的高度重视，并伴随着我国畜牧养殖业的蓬勃发展，新剂型的兽药也得到了临床的广泛应用。按照不同给药方式和不同给药部位等而制成的不同形态的药物制剂称为剂型（dosageform）。莫西菌素因其特有的性质，在剂型开发方面具有很大的弹性范围，在研究中与伊维菌素各剂型相比较，具有更高的安全性、药效活性和药效持久性等优势。目前，临床经常使用的莫细菌素剂型主要有注射剂、浇泼剂、片剂、口服凝胶等[10]，在防治马、牛、羊、猪、犬、猫等动物体内外寄生虫病方面已被广泛应用。

Costa 等[11]研究了用MXD 冻胶糊剂口服治疗马体内寄生虫的安全性，试验结果显示，MXD 冻胶糊剂对马未发生不良反应。Mil 等[12]研究了皮下注射和口服两种不同给药方式的差别，结果发现，剂量为0.2 mg/kg 用于牛时，口服用药的血药浓度峰值是6.5 ng/mL，而皮下注射的为75 ng/mL，MXD 皮下注射生物利用度较高。MXD 浇泼剂现已在世界范围内广泛应用于动物临床,对其持效活性和杀虫效力的研究和报道也屡见不鲜[13]。Stewart 等[14]观察了用MXD 0.5%浇泼剂防治猪线虫的驱杀效果,结果表明,对综合感染线虫病例的猪驱虫率达98.9%以上。Yazwinski[15]用MXD 浇泼剂进行了泌乳牛驱虫,确定MXD 浇泼剂用于泌乳牛的驱虫剂量,并证明MXD 浇泼剂作用于感染线虫的泌乳牛是安全有效的,对产乳量没有影响,还可提高实验组牛群的体重。Vadlejch 等人研究了MXD 对山羊肺线虫的试验结果表明，用药后14 天线虫幼虫数量明显减少，77天后杀死了大量幼虫，幼虫减少率达到99.1%，可见MXD 对山羊肺线虫的防治效果显著[16]。张国华等[17]对MXD 1%微乳注射剂进行药物安全性试验，以绵羊为靶动物，采取皮下注射方式，分组注射不同剂量，分别为1 倍剂量（推荐剂量）、3 倍剂量、5 倍剂量、10 倍剂量，结果证明了MXD 1%微乳注射剂对于靶向动物绵羊安全性高，具有良好的临床应用前景。Parke 等[18]应用MXD 1%注射剂对患有痒螨病的羊进行了驱杀痒螨的效果试验，Lanusse 等[19]以MXD 1%注射剂在牛体内进行了药代动力学试验，结果表明给牛、羊使用推荐剂量的MXD 注射剂,对靶动物体内外寄生虫具有较高的安全性能和良好的防治效果。Dupuy 等[20]报道了MXD 长效制剂（LA）在牛体内的药代动力学研究，即1 mg/kg 的LA 莫西菌素制剂的生物利用度相当于皮下给予0.2 mg/kg 常规MXD 制剂的生物利用度，LA 莫西菌素的Cmax 增加了40%，Tmax 延迟了1062%，MRT增加了198%，AUC 增加了450%以上[21]。根据MXD对马、牛、泌乳牛、猪、山羊、绵羊的实际应用试验结果表明，MXD 对以上动物具有较好的体内外寄生虫的防治效果，使用安全，还有增加动物体重的作用。由于MXD 具有较高的脂溶性，适合开发长效制剂，提高其驱虫作用和生物利用度。近年来陆续有文献报道的相关研究结果表明[22]，莫西菌素对牛体内线蠕虫具有更好的驱虫活性及药物持久性，在很多国家的畜牧养殖场一直作为主要驱虫药物，且莫西菌素对已经产生蠕虫抗性的牛群仍保持有较高的驱虫活性，是现阶段驱牛蠕虫的主流药物,因此，其剂型的研发和临床应用具有广阔的发展前景。

3 安全性

MXD 作为新一代大环内酯类抗生素，其安全性较IVM 更高一些，因为哺乳动物外周神经传导介质为乙酰胆碱，以GABA 作传导介质的神经仅存在于中枢神经系统，但哺乳动物有血脑屏障，因而药物进入中枢神经系统很少；到目前为止，还未在哺乳动物体内发现含谷氨酸门控Cl-通道，故对哺乳动物有很高的安全性。在正常剂量使用范围内，MXD 一般不会发生中毒反应，若严重超量或使用不当可能会发生不良反应，如流涎、步态蹒跚、全身震颤痉挛等现象。通过一些报道得知，对IVM 敏感的犬、小马驹用了与IVM 相同剂量的MXD 后，无明显异常反应。有人比较了莫西菌素皮下注射和口服用药对狗的驱虫试验，结果注射给药组14%～17%出现了毒副作用，而口服给药组均未产生不良反应。由此得出，口服用药的安全性高于注射用药，当给狗驱虫应用MXD 时，推荐口服给药方式。Allan 等给柯利牧羊犬分别服用厂家规定剂量的倍、20 倍、30 倍的IVM 和MXD 后，IVM 表现出了明显的毒性反应，而MXD 反应不明显[23]。MXD 是高脂溶性药物，其在脂肪中的含量较高且药效时间长，同时乳汁是MXD 的重要排泄途径。因此，肉、奶类制品在生产中要重视其药物残留，按照相关规定严格执行休药期。

4 耐药性

耐药性(drug resistance)又称抗药性，系指作用对象对于药物的耐受性，耐药性一旦产生，药物作用就明显下降。由于MXD 具有较高的耐药性和驱虫活性，目前已被广泛、大量地应用于兽医临床，导致寄生虫对其产生了一定的耐药性，其与IVM 存在交叉耐药现象，降低药物了防治寄生虫的作用效果。有专业人士应用莫西菌素筛选了14 代捻转血矛线虫，以莫西菌素为0.1 mg/kg·bw、伊维菌素为0.4 mg/kg·bw的用药剂量时，对该线虫仅有95%的效果，而对未筛选的虫株需要量分别为0.025 mg/kg·bw和0.1 mg/kg·bw，试验证明14 代捻转血矛线虫对莫西菌素和伊维菌素的敏感性均降低。可见捻转血矛线虫线虫对IVM 和MXD 均产生了耐药性，但MXD 仍较IVM 的临床应用疗效高、作用好，据专家分析可能是因为虫体对MXD 比对IVM产生耐药性缓慢或其他有待探明的原因[24]。耐药性是临床上广泛存在的一种现象，频繁用药和亚剂量用药可能是耐药性产生的直接原因。为了保持抗生素的有效性，应重视其合理使用。现有较为普遍的方法是将莫西菌素和其他药剂制成复合剂型，可有效降低机体对药物所产生的耐药性，因此，只要科学合理用药，降低莫西菌素耐药性产生的可能性就更大。

5 展望

寄生虫病是一种慢性消耗性疾病，严重时可危及动物生命，对畜牧业造成了一定的经济损失，给畜牧业的发展带来了阻碍。一直以来，药物是防治动物寄生虫病的有效方法。MXD 作为新一代抗生素类驱虫药物，对动物体内外寄生虫具有高效驱杀作用，其在用药物疗效、耐药性、药物代谢和剂型类型等方面均优于IVM，已被广泛应用于兽医临床来防治动物寄生虫疾病，并取得理想的杀虫效果，是一种具有广阔应用前景的抗寄生虫药物。针对MXD 在长期应用中不可避免产生耐药性的问题，相关结论认为科学合理用药和合适剂型的开发是杜绝或减少耐药性产生的有效手段。随着医药领域研发技术的不断提高和创新，长效缓释制剂的研发已在兽药界进行了推广应用，既可以减少给药剂量和给药次数，还提升了药物治疗指数，实现降低耐药性产生的目的。MXD 的长效缓释制剂的研发及其复方制剂的研制，有待进一步研究和创新，为动物寄生虫病的防治及畜牧业的健康发展提供有力保障。