左西孟旦在器官保护多效性中的研究进展

崔雪萍，姜承奇，邹应梅，彭红艳，刘灵敏

0 引言

左西孟旦是一种新型钙离子增敏剂，属Ⅱ型钙增敏剂，具有正性肌力和扩张血管作用，其扩张体循环、肺循环、冠状动脉及肾入球小动脉；活性代谢产物半衰期长，疗效可持续1周[1]。其具有器官保护多效性，包括在心脏、心脏以外脏器，如肾脏、肝脏、脑、肠道的血管床，以及肺和/或呼吸肌中发挥抗炎、抗氧化和抗凋亡作用[2]。目前，关于左西孟旦在心、肺、肾、肝、脑、胃肠等方面的研究逐渐增多，本文旨在综述其在器官保护多效性方面的研究进展。

1 左西孟旦作用机制

1.1 正性肌力作用 左西孟旦属于新型钙增敏剂，为选择性收缩期钙离子增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白c(Troponin c，Tnc)的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进肌球蛋白横桥与肌动蛋白的结合，来发挥正性肌力作用。

与其他正性肌力药物比较，左西孟旦也具有抑制3型磷酸二酯酶的作用，但其强心作用主要依赖钙离子增敏效应，所以左西孟旦并未增加兴奋收缩偶联中心肌细胞内的Ca2+流入量。因此，左西孟旦在增加心肌收缩力的同时，不仅没有增加心肌耗氧量，而且还可通过扩张冠状动脉来增加心肌供氧量[3-4]。有研究显示，左西孟旦不仅可以改善心肌舒张功能，还可以通过扩张冠脉来增加心肌供氧量[5]。

左西孟旦作为以Tnc为分子靶标的钙增敏剂，其还可结合于肌肉(包括膈肌和骨骼肌)中慢肌纤维上饱和的Ca2+与Tnc，从而增强肌肉(包括膈肌和骨骼肌)的收缩力[2-3]。

1.2 扩血管作用 左西孟旦开放血管平滑肌细胞膜ATP依赖性钾通道(KATP通道)，K+外流增加，使静息膜电位加大，呈超极化状态，电压依赖性钙通道(T型)难以激活，细胞外Ca2+内流减少，血管平滑肌松弛，从而发挥扩张血管作用[6-7]。

1.3 抗炎、抗氧化和抗细胞凋亡作用 左西孟旦可通过减少转化生长因子-β3(Transforming growth factor-β3，TGF-β3)及其相关蛋白Smad1、Smad2、Smad3的表达而发挥抗炎作用，还可以抑制诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)表达、减少一氧化氮(Nitric oxide，NO)的生成而发挥抗氧化和抗细胞凋亡作用[2-3，8]。

2 左西孟旦在心血管系统中的研究

2.1 左西孟旦用于心力衰竭 2021年钙增敏剂在心力衰竭中的临床应用专家建议[1]，左西孟旦优选人群为：长期使用β受体阻滞剂患者；缺血性心肌病患者，尤其急性冠状动脉综合征患者；合并右心衰竭和/或肺动脉高压患者；晚期心力衰竭患者间断使用；合并心肾综合征患者；脓毒性心肌病患者；心脏外科术后患者；心源性休克患者。研究发现，左西孟旦可增加晚期心力衰竭患者峰值摄氧量，减少运动引起的肺水肿形成，提高通气效率，增加心输出量和肌肉氧的输送和提取[9]，同时，左西孟旦可以降低舒张早期/晚期峰值流速比，增加三尖瓣环平面收缩偏移和三尖瓣环峰值收缩速度，并降低收缩肺动脉压[10]。在晚期心力衰竭患者中，左西孟旦可以降低脑利钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)水平，并增加左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，降低死亡率，且安全性好[11]。对急性失代偿性心衰患者，间歇性使用左西孟旦可显著降低治疗1个月和3个月时心衰急性失代偿累积发生率和死亡率，并显著改善12个月治疗期间的生存率[12-14]。间歇性使用左西孟旦治疗终末期心力衰竭，可以降低患者心血管死亡率、纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级及BNP水平，改善左心室功能和提高生活质量[15]。上述研究显示，左西孟旦通过发挥正性肌力和扩张血管作用，有效改善心力衰竭患者的心功能，且安全性好。

2.2 左西孟旦用于心源性休克 心源性休克(Cardiogenic shock，CS)是由于心脏功能极度减退导致心输出量显著减少，并引起严重的急性周围循环衰竭的一种综合征，死亡率极高，主要病因包括急性心肌梗死、心力衰竭、心脏外科手术[16]。关于左西孟旦治疗心源性休克的近期临床疗效及安全性的研究显示，左西孟旦可以升高CS患者的心脏指数、增加LVEF，降低肺毛细血管楔压，增加动脉血乳酸清除率，安全性良好，但并未改善院内死亡率、30 d存活率，也没有降低90 d存活率的趋势[17]。在治疗老年心源性休克方面，左西孟旦能有效改善患者左室功能与血流动力学指标，安全性好，但未提高患者生存率[18]。左西孟旦联合多巴酚丁胺治疗老年急性心肌梗死合并CS具有较好临床疗效，能增强心功能，稳定血流动力学，改善组织灌注氧代谢，减少休克时间、住院时间和主动脉内球囊反搏(Intraaortic balloon counter pulsation，IABP)使用时间，并且可降低28 d全因病死率[19]。左西孟旦还可显著降低急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者的死亡率和心衰恶化的发生率，但不能降低ACS合并CS患者的死亡率[20]。

2.3 左西孟旦用于心脏手术 Sheng等[21]前瞻性研究发现,在常规心脏瓣膜置换术后，立即服用左西孟旦可有效改善患者的心功能，减少血管活性药物的使用。Wang等[22]及朱文明等[23]研究显示，接受冠状动脉旁路移植术(Coronary artery bypass grafting，CABG)的患者，如果术前预服用左西孟旦，可以降低患者死亡率和术后房颤的发生率。心脏手术后LVEF<40%的患者应用左西孟旦可改善术后恢复期间的心输出量和组织灌注，减少低心排血量综合征的发生[24]。同时，心脏手术后给予左西孟旦还可有效改善重症患者术后心功能，保护由于低灌注引起的肾损伤，可降低术后早期肺动脉高压的发生[25-26]。上述研究表明，左西孟旦能使心脏手术患者获益，缩短患者住院时间，减少术后不良事件，促进患者术后康复。

2.4 左西孟旦用于先天性心脏病 左西孟旦在婴幼儿先天性心脏病术后发生低心排血量综合征(Low cardiac output syndrome，LCOS)时，能够增加心脏射血分数，提高心肌收缩力，改善全身组织灌注，从而改善患儿预后[27]。与米力农相比，左西孟旦在预防先天性心脏病婴幼儿术后低心排血量综合征方面具有更高价值，并且能够减少术后肾脏损伤的发生[28]。Cranley等[29]研究显示，左西孟旦可以改善先天性心脏病症状，并降低生物标志物水平，间歇性使用左西孟旦可以降低患者住院率并提升患者的生活质量。左西孟旦是一种治疗先天性心脏手术后出现LCOS的有效治疗方法[30]，并且不会增加手术患儿LCOS的死亡风险[31]。

3 左西孟旦在心脏外其他脏器中的研究

3.1 左西孟旦在呼吸功能方面的研究 在多种疾病的发病过程中可能会出现呼吸肌功能障碍，包括慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、心力衰竭和重症疾病。除肌萎缩的情况外，提升钙离子敏感性可改善呼吸肌无力[2]。研究显示，左西孟旦在肺和/或呼吸肌中能发挥抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，并且其结合于肌肉中慢肌纤维上饱和的Ca2+与Tnc，可增强肌肉的收缩力，从而改善肺功能。左西孟旦可改善健康受试者和COPD患者的膈肌纤维中钙离子产生肌力的敏感性[32]，研究发现，左西孟旦使膈肌收缩效率提高了21%[33]，并逆转了吸气性肌肉负荷引起的膈肌疲劳，同时还可以改善COPD伴心力衰竭患者的心酶学、射血分数、左心室舒张末期内径、第1秒用力呼气量、第1秒用力呼气量/用力肺活量(Forced expiratory volume/Forced vital capacity in the first second，FEV1/FVC)、6分钟最大步行距离[34]。左西孟旦可以改善急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者的肺血管扩张，降低肺动脉压，改善右心室功能，并增加血氧饱和度，改善肺功能[35]。有研究比较了左西孟旦对危重患者呼吸机脱机的效果，发现左西孟旦组的潮气量(Tidal volume，TV)和每分钟通气量(Minute ventilation，MV)较对照组明显提高，动脉血二氧化碳分压显著降低[36]，同时还能缩短脱机困难患者上呼吸机时间，改善氧合指数，降低血清氨基末端脑利钠肽前体(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，提高脱机成功率，缩短住院时间[37]。左西孟旦在呼吸功能方面能够提高呼吸肌收缩力，改善患者肺功能，减少患者呼吸机使用。

3.2 左西孟旦对肾脏的影响 多项研究表明，左西孟旦具有肾脏保护作用，其安全性及疗效均较好。对于晚期心肾综合征患者，左西孟旦明显增加肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)，降低死亡率和改善肾功能(如GFR和血清肌酐水平)[38]。在肾功能受损的急性失代偿性心力衰竭患者中，左西孟旦和多巴酚丁胺均改善射血分数，但左西孟旦组心脏排血量、心脏指数和eGFR显著升高，重症监护室(Intensive care unit，ICU)住院时间减少[39]。在进展期心力衰竭合并轻中度肾功受损患者中[eGFR≥30 ml/(min·m2)]，间断服用左西孟旦可减少心衰患者的非计划再入院并降低体重和BNP水平[40]。王世伟等[41]关于左西孟旦对心搏骤停-心肺复苏后大鼠肾损伤影响的研究显示，左西孟旦对心搏骤停-心肺复苏后的肾功能有明显保护作用。同样，左西孟旦可保护心脏手术所致低灌注引起的肾损伤[25，42]。

3.3 左西孟旦对肝脏的影响 Grossini等[43]研究发现，左西孟旦通过调节细胞凋亡/自噬的相互作用，抑制肝细胞的过氧化反应来发挥对肝脏的保护作用。在再灌注期间给予左西孟旦，可提高人肝细胞的代谢活性，降低天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate transaminase，AST)水平[44]，并且给予左西孟旦治疗的肝细胞在缺血-再灌注损伤(Ischemia reperfusion injury，IRI)后凋亡减少，左西孟旦可以抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的下调和促凋亡蛋白BAX的上调，实现对肝细胞的保护作用。同时，Oktar等[45]研究显示，在缺血诱导前给予左西孟旦，可以改善心肌缺血再灌注引起的肝损伤。

3.4 左西孟旦对肠道的影响 王世伟[46]研究表明，左西孟旦能改善室颤模型心肺复苏大鼠肠道微循环及病理损伤，还调节心肺复苏后全身炎症反应和肠道复苏后凋亡。在心搏骤停-心肺复苏后大鼠肠道模型中，发现左西孟旦对这种肠道损伤有明显的保护作用[47-48]。上述动物实验研究表明，左西孟旦可以改善心肺复苏后大鼠肠道微循环，但目前相关研究较少，还需更多的临床研究来探讨左西孟旦对肠道的影响。

3.5 左西孟旦对中枢神经系统的影响 Rababa′h等[49]研究发现，左西孟旦通过增强海马的抗氧化防御机制来增强短期和长期记忆。在中风方面，左西孟旦单独或与缬沙坦合用，均能显著降低其发病率和死亡率，并能发挥扩张血管作用[50]。左西孟旦在短暂性脑缺血大鼠模型中证明了神经保护作用[51]，在实验性心脏骤停-心肺复苏后脑血流方面，能与减少神经损伤和改善神经结果相吻合[52]。在有卒中史或短暂性脑缺血发作患者中，左西孟旦可增加脑血流速度，降低NT-proBNP[53]。并且左西孟旦可以穿过血脑屏障，通过扩张中枢神经系统的血管及保护神经来发挥有益的作用。

综上所述，作为新型钙离子增敏剂的左西孟旦，具有正性肌力作用和扩张血管等作用；在心脏、肺、肾脏、肝脏、脑、肠道血管床中均表现出器官保护作用。总之，左西孟旦具有潜在的临床应用价值，值得各学科临床医生使用，为更多患者带来福音。