基于脑肠轴理论探析针灸调节肠道菌群防治阿尔兹海默症思路*

黑龙江中医药大学

万 方 祝鹏宇△(哈尔滨 150040)

提要 阿尔茨海默病(AD)作为中枢神经系统退行性疾病，严重危害人类身体健康。近年来，大量研究提出脑肠轴这一信号通路，表示肠道菌群通过脑肠轴途径参与中枢神经系统疾病的发生发展。从中医角度来看，脑与肠在生理、病理、经络循行上相互关联、相互影响。因此，平衡肠道菌群及脑肠轴可能对改善AD患者认知功能有重要影响。针灸可能通过调节肠道菌群、调控脑肠轴、调节神经系统、降低β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积来治疗AD患者认知功能障碍。基于此，在临床防治AD时，应注重手阳明大肠经、手太阳小肠经、足阳明胃经以及腹部腧穴的应用。

阿尔兹海默症(AD)作为一种慢性中枢神经系统的复杂退行性病变，是最常见的老年痴呆类型，该病的特征为进行性认知能力和行为能力损害，临床主要表现为近期记忆力、认知减退，运动能力下降等[1]，导致精神状态、日常独立生活能力下降，对患者生活质量造成严重影响。随着全球人口老龄化进程的发展，AD患者数量呈逐渐上升趋势，目前全球约有0.475亿人患AD，预计到2030年将达0.82亿，2050年将达1.52亿[2]，这将成为一个严重的全球公共卫生问题，给社会和家庭带来巨大的经济负担。然而，目前没有药物可以有效阻止AD患者神经元组织退化的进程，只能减缓病人生活质量下降的速度，且长期服药的安全性并没有确切的保障[3]。因此，寻找新的预防和治疗AD的突破口迫在眉睫。多项实验和临床研究发现，肠道微生物(GM)与宿主的认知功能联系密切[4]。肠道菌群可通过脑肠轴影响中枢神经系统。中医理论及临床实践也证实了脑肠密切的相关性。针灸作为中医学的瑰宝，在AD的临床防治中发挥着独特的优势，其临床疗效得到了国内外学者的广泛认可。因此，本文从肠道微生物-肠-脑轴理论出发探析针灸在治疗AD中的应用价值。

1 肠道微生物

人体拥有数万亿微生物，包括细菌、真菌、古细菌和病毒。这些共生微生物对宿主可能是有益的、中性的或有害的，并在生理和病理过程中发挥调节功能。人类微生物组中约有95%的微生物以错综复杂的生态菌落居住在胃肠道(GIT)中，统称为肠道菌群[5]。人类GIT中含有约10万亿个微生物[6]，这些微生物的总质量与人脑质量相当，其中对宿主健康影响最大的是厚壁菌和拟杆菌，它们占胃肠道微生物80%左右，数量最多[7]。肠道微生物群具有改善宿主免疫功能，维持肠道微生态平衡等作用，参与肌体能量代谢过程和病原体防御机制，被认为是一个必不可少的“器官”[8]。正常情况下，肠道微生态与宿主之间处于一种动态平衡，然而环境、饮食、药物等因素可能导致肠道微生态的失调，进而引起各种疾病的发生发展。

2 中医对脑肠轴理论的认识

脑肠轴指连接人类大脑与胃肠道之间的双向调节系统[9]，是中枢神经系统和肠道菌群之间的复杂双向通信网络，参与神经元发育、调节大脑功能和衰老等。脑肠轴由中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、下丘-垂体-肾上腺(HPA)、肠神经系统(ENS)所组成。脑肠肽是在胃肠和大脑中双重分布的肽类，不仅在外周调节胃肠功能，而且在中枢也参与对胃肠生理活动的调节，是脑肠轴相互作用的媒介[10]。肠道菌群以多样化和高动态的形式存在于肠道微生态中。在没有高致病菌的情况下，多样化的肠道菌群对肌体是有益的，然而，较低的微生物多样性或有益细菌类群丰富度降低会引起肠道失调，导致肠道通透性改变和肠道炎症，破坏正常肠道环境，通过脑肠轴与大脑通信，进而影响大脑的功能和行为。肠道微生物群影响大脑的方式有很多，例如短链脂肪酸(SCFA)、血脑屏障(BBB)、免疫系统、迷走神经、神经递质、色氨酸代谢等[11]，它所产生的代谢产物或神经调节剂可上行影响宿主的学习、记忆及认知功能，因此，肠道菌群被称为“第二大脑”[12]。反之，神经系统也可以调节肠道微生态平衡，脑肠轴作为中间传递信息的桥梁，是二者互相影响、双向作用的基础。

关于脑肠轴，中医学虽然没有明确提出这个具体名称，但在整体观念思想的指导下已存在对脑肠轴的描述及临床应用。首先，脑与肠在生理上密切联系。《灵枢·经脉》言：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”《素问·六节藏象论》曰：“五味入口，藏于肠胃……神乃自生。”《灵枢·五癃津液别》云：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓，而下流于阴股。”由此可见，脑髓虽由先天之精所化生，但后天肠腑吸收的水谷精微是补益气血、滋生脑髓的重要源泉。在中医理论中，“脑为元神之府”，《灵枢·平人绝谷》曰：“神者，水谷之精气也。”阐述了“神”与“水谷”二者相互为用，同时间接表明了胃肠与脑的紧密联系。《医学衷中参西录》记载“心脑息息相通，其神明自湛然长醒”。脑为神明寄居之所，主宰一身精神意识、感觉运动，而心藏神主神明，为“君主之官”“五脏六腑之大主”，脑代心统神，同时“心与小肠相表里”，进一步体现出脑与肠相通的关系。

其次，脑与肠在病理上相互影响。《伤寒论》曰：“伤寒，若吐若下后，不解……不恶寒，独语，如见鬼状。”“阳明证，其人喜忘者，必有蓄血……故令喜忘。”这诠释了胃肠的病变可影响脑府神明。临床上，治疗阳明病的方剂不仅用于胃肠病，也广泛用于治疗神经系统疾病。如大承气汤用于治疗肝性脑病、颅脑损伤等，白虎汤用于治疗脑出血、脑卒中等[13]。

由上述可见，脑肠相互为用，联系紧密，共同构成人体脑肠轴的两极，在生理、病理机制中均发挥重要作用。脑肠同治体现了中医学的整体观念，也为中医治疗脑病拓展了临床思路。

3 肠道菌群与AD的相关性

目前认为AD的主要病理特征是细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积，随后形成由过度磷酸化Tau蛋白组成的斑块和神经原纤维缠结，这些沉积物会引发神经炎症，导致突触丢失和神经元死亡[14]。因此，清除脑内的Aβ是改善AD症状的关键。HARACH等将Aβ前体蛋白(APP)转基因小鼠和正常小鼠的粪便分别移植到无菌小鼠中，发现与移植正常小鼠粪便的鼠对比，移植APP转基因小鼠粪便的小鼠脑内Aβ沉积增加明显[15]。ELANGOVAN等发现粪便微生物群移植(FMT)是1种潜在且安全的治疗AD的方法，他们选取年轻和老年野生型小鼠的粪便微生物组分别移植到老年AD小鼠中，每天1次的粪便移植，连续1 w，对照组AD小鼠则进行生理盐水灌胃，结果显示，在接受年轻小鼠的粪便移植后，老年AD小鼠的学习记忆能力和认知功能得到明显改善，行为学测试结果优于其余2组，且大脑中淀粉样斑块面积和数量在所占区域中减少2～3倍[16]。

在临床研究中发现，AD患者肠道菌群最显著的变化是短双歧杆菌、厚壁菌、放线菌等有益细菌的表达水平降低[17]，厚壁菌门主要产生短链脂肪酸中的丁酸，而丁酸对大脑和中枢神经系统具有保护作用，可以改善认知功能损害。肠道微生物群通过脑肠轴影响宿主的神经系统活动和大脑功能，进而影响认知能力。有研究报道，肠道菌群的生态失调会导致有益菌群的减少(如革兰氏阳性菌、双歧杆菌)，有害菌群的增加(如革兰氏阴性菌)[18]。革兰氏阴性菌是Aβ朊病毒样蛋白(即α-突触核蛋白)和脂多糖(LPS)的主要生产者，并促进促炎Toll样受体4的表达[19]。在革兰氏阴性菌中，枯草芽孢杆菌和乔利埃希菌产生大量的Aβ和LPS，导致胃肠道通透性增强，损害血脑屏障功能，从而促进AD的神经炎症、神经元损伤，并最终导致神经元死亡，引发认知功能损害[20]。CATTANEO等认为淀粉样斑块周围的炎症反应是促进AD发展的重要因素，而肠道微生物群的特定子集可能会促进脑部炎症。因此，他们分别对健康组和淀粉样蛋白阳性患者粪便进行测序，结果发现，与健康对照组相比，认知障碍患者表现出促炎细菌丰富度的增加，抗炎细菌丰富度减少[21]。AKBARI等选取60名AD患者随机分为益生菌治疗组和对照组，治疗组患者服用200 mL/d的益生菌乳，对照组服用相同计量的牛奶，连续12 w。结果显示，益生菌补充组患者认知水平明显优于对照组，其简易精神状态量表(MMSE)评分显著增加，这项研究是首次报道益生菌补充剂可以对AD患者认知功能产生有益影响[22]。

由此可见，肠道菌群的变化与AD患者的认知能力密不可分，因此，通过调控肠道菌群的生态平衡防治AD可以成为一种新的临床治疗思路。

4 针灸通过调节肠道微生物及脑肠轴防治AD的可行性

4.1 针灸调控脑肠轴的中医理论基础 中医认为，AD的病位在脑，其病机为本虚标实，本虚是脾肾亏虚，标实是痰和瘀。老年人肝肾亏虚，髓海不足，神机失用，以致发生老年痴呆；脾胃为气血生化之源，脾胃虚弱，气血生化无源，清阳之气不能上营于脑，脑失濡养，导致认知能力下降。与现代医学相比，中医学在防治本病方面具有独特的优势，作为中医学的特色疗法，针灸可有效改善AD患者的认知障碍，延缓病情的发生发展。早在《黄帝内经》中就有针灸治疗AD的相关记载，《素问·刺法论》中提到“是故刺法有全神养真之旨”，说明针刺可以达到养神之效。《黄帝明堂经》作为现知最早的针灸腧穴专著，首次明确提出了百会穴、心俞穴具有益智的效果。此外，在现代中医中，不论是基础研究还是临床研究，针灸治疗AD的效果均已得到证实[23-27]。

《灵枢·经脉》曰：“经脉者，所以能决生死，处百病，调虚实，不可不通。”说明了经络在生理、病理和疾病的防治等方面发挥作用。经络是人体联系脏腑、沟通内外、运行气血、营养全身、传导感应的通路。脑与肠在经络上联系紧密。《灵枢·经脉》记载：“大肠手阳明之脉，起于大指次指之端……以缺盆循颈上颊，至目锐眦……至目内眦，斜络于颧。”“大肠手阳明之脉……其支者，从缺盆上颈贯颊。”手阳明经筋“上额角，络头部”，手太阳经筋“连目外眦，上额，结于额角”，这些经脉、经筋的自然联系为脑与肠之间存在生理联系奠定了基础。这些经络循行的联系作为脑肠理论的支撑，为临床上针灸防治AD时，选取手阳明大肠经、手太阳小肠经、足阳明胃经的腧穴来调节大脑功能，改善认知功能损害提供了理论基础。

4.2 针灸对肠道微生物及脑肠轴的调控作用

4.2.1 针灸调节肠道微生态平衡：针灸具有调畅气机、调和阴阳的作用，通过对肠道菌群的调节达到维持肠道微生态平衡的目的。AN等发现电针通过调节肠道菌群改善2型糖尿病(T2DM)小鼠糖代谢，他们选取T2D小鼠的足三里穴进行电针治疗，结果表明，电针可以通过增加肠道蠕动，从而调节肠道菌群，增强肠上皮屏障功能，降低全身炎症水平，最终调节肝脏和肌肉中的IKKβ/NF-kB-JNK-IRS-1-AKT信号通路，改善葡萄糖代谢[28]。陈丹凤等建立血管性痴呆(VD)大鼠模型，选取大鼠百会、大椎、肾俞、足三里穴进行电针治疗，发现治疗后大鼠的逃避潜伏期缩短，肠黏膜萎缩明显改善，炎性细胞浸润减少，有益菌群(如迷踪菌门、梭菌属等)丰富度增加，这表明电针治疗可以有效提高VD大鼠认知的水平，其机制可能为通过促进肠道菌群再平衡，抑制炎症因子的表达，减轻炎性反应，从而达到改善脑认知功能损害的作用[29]。有研究报道[30]，乳杆菌、双歧杆菌与γ-氨基丁酸(GABA)的产生密切相关。GABA是中枢神经系统的抑制性神经递质，具有调节血压、促进脑部血流、增进脑活力、营养神经细胞、增加生长激素分泌等作用，然而GABA系统的功能紊乱会损害大脑认知功能。廖冬梅等针刺APP/PS1双转基因小鼠百会、大肠俞、足三里穴，每日1次，每次15 min，5次/w，连续5 w。发现电针干预后APP/PS1小鼠空间探索能力提高，乳杆菌、双岐杆菌相对丰度呈上升趋势，提示电针可能通过提高认知相关菌属的丰富度来改善AD小鼠的认知能力[31]。YIN ZH等运用电针刺激大脑中动脉闭塞模型(MCAO)小鼠的百会穴和足三里穴，研究电针对肠道微生物的调控作用，结果显示，与模型组小鼠相比，电针组小鼠肠道微生物的总数、多样性和丰富度显著改善，主要表现为厚壁菌和疣状微生物的增加以及变形杆菌的减少，说明电针可有效调节肠道菌群的失调[32]。

4.2.2 针灸对脑肠轴的调控：作为脑肠轴相互作用的媒介，脑肠肽广泛分布于CNS和ENS。脑肠肽不单指某一种物质，而是参与调节脑肠轴系统的小分子多肽的统称。目前已发现60多种脑肠肽，包括血管活性肠肽(VIP)、5-羟色胺(5-HT)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)等。脑肠肽以激素的形式进入血液循环作用于肠道靶细胞上的受体，也可以神经递质的形式作用于肠道感觉神经末梢，将刺激传入大脑神经中枢系统[33]。刘月露等选择功能性胃肠病(FGIDs)大鼠分为电针组和对照组，电针组选取足三里穴，对照组选取非经非穴，每天治疗1次，共针刺7 d，结果表明，与对照组相比，电针组大鼠胃肠微循环血流量得到有效改善，且大鼠胃肠、下丘脑、脊髓等部位的5-HT含量明显减少[34]。梁发俊等对原发性失眠“胃气失和证”病人进行针刺足三里、内关、中脘穴治疗，发现通过针刺治疗，原发性失眠病人血清5-HT、血管活性肠肽水平上调，且睡眠质量明显好转[35]。

针灸可以通过调节神经系统来调节胃肠功能。胡舒宁等观察到对功能性消化不良(FD)大鼠的足三里穴进行针刺艾灸，可明显修复胃、肠卡哈尔式间质细胞(ICC)超微结构，ICC是胃肠道慢波运动的起搏细胞，参与肠神经信号的传递，是肠道内部与肠神经系统沟通的桥梁。下丘脑中CRF的释放，导致胃运动功能减弱，而中枢神经肽Y(NPY)可以降低CRF的生物作用，进而减轻胃肠应激反应[36]。YANG Y等研究发现，压力状态下CRF会过度释放，电针慢性复杂性应激(CCS)大鼠足三里可以显著增加NPY mRNA的表达，降低CRF mRNA的表达以及血清皮质酮水平，减弱HPA轴活性，进而恢复受损的胃肠运动功能。这提示了电针通过调控脑肠轴对肌体产生积极影响[37]。

4.3 针灸调节肠道菌群降低Aβ沉积 脑中Aβ的沉积被认为是AD的重要病理特征，海马体中的淀粉样斑块可导致神经元丢失和认知功能障碍[38]。YANG B等选取APP/PS1转基因小鼠针刺百会、合谷、肺俞、脾俞、肾俞、足三里、三阴交穴，结果显示，针灸治疗可以降低小鼠逃逸潜伏期，显著减少海马体中Aβ和tau蛋白表达，提高肠道微生物群多样性，降低放线菌的丰度，明显提高拟杆菌科和乳酸杆菌科的表达水平。这表明针灸可能通过调节肠道菌群减少Aβ沉积，改善小鼠认知功能[39]。徐佳等发现运用原络通经针法和单独针刺百会穴治疗痴呆小鼠，均可有效提高痴呆小鼠学习、记忆水平，降低脑组织Aβ1-42基因的表达，调节肠道微生态平衡以及提高肠道SCFA含量[40]。杨淑荃等选取60例AD患者随机分为对照组和观察组，对照组患者口服盐酸多奈哌齐片治疗，观察组在此基础上予腹针埋线疗法，发现与对照组相比，观察组患者MMSE、AD认知评定量表(ADAS-Cog)评分更佳，2组患者血清APP、Aβ1-42表达水平均降低，但观察组比对照组减少更佳明显，说明对于单纯的药物治疗，基于“脑肠相通”理论的腹针埋线疗法可以更有效的降低Aβ沉积，改善AD患者的认知功能[41]。由此可见，针灸可能通过调节肠道微生物群进而降低体内Aβ的沉积，改善大脑认知功能受损，延缓AD疾病的发生发展。

5 小结

综上所述，脑与肠在生理病理以及经络循行上联系紧密，脑肠理论也与中医学上的“脑肠学说”“脑肠共治”等理念密切相关。针灸作为中医学的瑰宝，具有安全无毒、治疗多层面、多途径、多靶点的特点，可以疏通经络、调和阴阳。近年来，许多研究报道[42-43]相继证实针刺手阳明大肠经、手太阳小肠经、足阳明胃经以及腹部的穴位可以调节大脑认知功能。现代医学角度来看，针灸可以平衡肠道微生态平衡，调节脑肠肽，改善HPA失衡状态，减轻神经炎症，对脑肠轴实现良性调控，进而改善AD患者认知障碍。因此，针灸调节胃肠功能以改善AD患者大脑认知或许为临床防治AD提供一条新思路。基于此，在临床治疗AD时，应重视胃经、大肠经、小肠经以及腹部的腧穴应用，以达补后天以养先天之效。然而目前的相关研究尚有局限，需要更深一步的研究，例如探究不同针刺手法、时间对调控肠道菌群及脑肠轴的作用，观察针刺胃肠相关腧穴对AD患者脑部结构的影响，针灸通过调节肠道菌群治疗AD认知障碍的相关通路及机制。