真实世界美罗培南个体化用药研究进展

陈韦兆 周晓倩 杨富蓉 钱懿轶

摘要：美罗培南是第二代碳青霉烯类抗生素，常作为重症感染尤其是耐药菌感染的最后选择，为遏制耐药需严格控制其滥用。重症感染患者因病理生理状态改变，药物在其体内的药动学（pharmacokinetics， PK）参数存在差异，临床需个体化调整美罗培南剂量。为使美罗培南达到用药个体化和精准给药，临床工作中，可从血药浓度监测数据出发，基于群体药动学（population pharmacokinetics， PPK）模型结合患者病理生理资料以及临床药效学参数制定个体化给药方案，部分研究辅助以机器学习（machine learning， ML）的方法更加高效，通过构建真实世界模型，有望更加准确地预测给药剂量和血药浓度。

关键词：美罗培南；个体化给药；群体药动学；机器学习

中图分类号：R978.1文献标志码：A

Research progress of meropenem individualized medicine in the real world

Chen Weizhao1， Zhou Xiaoqian2， Yang Furong2， and Qian Yiyi1

（1 Fuwai Yunnan  Cardiovascular Hospital， Kunming 650032;

2 School of Pharmacy， Kunming Medical University & Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products， Kunming 650500）

Abstract Meropenem is a second-generation carbapenem antibiotic that is often used as the last choice for severe infections， especially drug-resistant bacterial infections. In order to avoid the development of drug resistance， it is imperative to regulate and manage its overuse. Because of changes in pathophysiological status， pharmacokinetic （PK） parameters are different in people with severe infections， so the dosage of meropenem needs to be adjusted for each patient in clinical practice. To get personalized and accurate administration of meropenem， the clinical investigation may start by utilizing data obtained from blood concentration monitoring. Based on the population pharmacokinetic （PPK） model combined with patients pathophysiological data and clinical pharmacodynamic parameters， an individualized drug administration plan could be developed. Machine learning （ML）， which assisted in some studies， has been proven to be more efficient， and more accurate predictions of drug dosage and blood concentration might be made by building more accurate models.

Key words Meropenem; Individualized drug administration; Population pharmacokinetics; Machine learning

美罗培南是第二代碳青霉烯类抗菌药物，主要用于治疗耐药革兰阴性杆菌所致的严重感染，尤其是耐药菌感染的最后选择[1]。美罗培南是时间依赖型抗菌药，其抗菌效果的发挥取决于感染部位药物浓度于美罗培南的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration， MIC）之上的时间，因此对于药动药效学参数（PK/PD）的研究是评价美罗培南治疗效果的关键。临床实际工作中，重症患者的病理生理状况不同，导致美罗培南药动学参数（如表观分布容积（apparent volume of distribution， Vd）与血浆清除率（clearance， CL）等）同健康人并不一致；不同感染部位、不同的耐药菌菌株对美罗培南的MIC也存在较大差异，上述多因素的综合作用下，不同的患者对美罗培南治疗剂量的需求必然不尽相同。因此对美罗培南开展个体化用药研究是促进临床精准用药不可或缺的手段，具有重要的临床现实意义。本文将从多个角度对美罗培南个体化给药的研究进展进行综述。

1 基于药理学参数（PK/PD）的美羅培南个体化给药

作为时间依赖性抗生素，%fT＞1×MIC（血药浓度超过最低抑菌浓度MIC的时间占给药间隔的百分比）是当下用于评判美罗培南药效最有效和最常用指标[2]，目前基于药动药效学参数（PK/PD）可从多个视角出发开展研究，旨在探讨和优化美罗培南个体化给药方案，并且取得了一定的研究成果。

1.1 基于病理生理状态及特殊人群的研究

美罗培南的药动学参数受年龄、体重、肾功能等多方面影响，其54%～79%以原型经肾脏排泄[3]，肾功能异常对美罗培南的暴露影响显著[4]。Hassanpour等[5]发现，急性肾损伤（acute kidney injury， AKI）患者与慢性肾损伤（chronic kidney disease， CKD）患者及健康志愿者相比，肾功能不全患者美罗培南的Vd显著升高，其中CKD患者血浆半衰期（T1/2）较正常患者T1/2（1 h）高4～5倍，比危重患者T1/2（2.22～2.52h）高2倍，CKD患者美罗培南清除时间显著延长，清除率降低，美罗培南血药浓度与肌酐清除率（creatinine clearance， Ccr）呈显著负相关性。

一项前瞻性观察性研究[6]以重症感染患者的Ccr为研究切入点，进一步阐述了Ccr与美罗培南血药浓度的关系。通过观察标准给药方案（1 g/q8h）下重症感染患者的血药浓度变化发现，相较于药物分布参数而言，消除过程参数的差异是美罗培南PK变异性的主导原因。研究揭示了Ccr全谱数据与美罗培南血药浓度的关系，量化获得Ccr与美罗培南暴露的双曲线，在此基础上开发软件MeroRisk Calculator（MRC），通过输入患者基本参数及肌酐清除率，迅速准确地计算给药剂量及频次，预测出给药方案的达标概率可以指导临床个体化调整美罗培南剂量。

1.2 基于不同部位感染的美罗培南个体化给药方案研究

美罗培南体内分布有很大差异，因此不同器官和组织的感染，可表现出美罗培南浓度和对剂量需求的差异。Paal等[7]通过同位素稀释液相色谱串联质谱法（ID-LC-MS/MS）观察10名肺移植患者2 g美罗培南短时输注的血药浓度，其中血浆、稀释支气管肺泡衬里液（epithelial lining fluid， ELF）、间质液（interstitial fluid， IF）以及肺组织的药物浓度分别为26.8、18.0、12.1和9.1 mg/L，且仅有62.5%的ELF和IF位点达到有效治疗浓度8 mg/L以上。美罗培南由血浆向肺组织分布过程中浓度递减，ELF药物浓度较血浆药物浓度相比，在治疗肺部感染患者时更具临床意义[8]。Benítez-Cano等[9]发现美罗培南在肺部的穿透率约为30%，并通过蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulation，MCS）揭示了ELF药物浓度能更好地评价美罗培南给药方案的疗效，通过连续输注给药的方法，可提高ELF药物浓度，对MIC<2 mg/L及MIC在2～4 mg/L的分离菌，分别使用“2 g负荷剂量+1 g/q8h”的连续输注和“2 g负荷剂量+2 g/q8h连续输注”，均可使ELF中的药物PK/PD数值达到满意（50%fT＞1×MIC）。美罗培南ELF药浓度达到50%fT＞1×MIC时可杀灭细菌和抑制耐药亚群扩增[10]。

美罗培南持续静脉滴注时神经系统不同部位的浓度分布也不一致。脑脊液穿透率仅有13.75%±7.26%，脑脊液（间质）峰浓度为血浆浓度的2.85%±0.19%[11]，但脑实质的美罗培南暴露量较高，几乎与血浆相似[12]。这是因为病理状态下血脑屏障的通透性增加，药物分别透过内皮细胞和脉络丛进入脑实质和脑脊液，脑脊液通过流出周转清除药物，清除率远高于脑实质[13]，导致脑实质的药物浓度远高于脑脊液。Yang等[14]的研究表明在炎症因子的影响下血脑屏障对美罗培南的通透性增加。细菌性脑膜炎患者美罗培南的脑脊液-血清比率可以达到21%～39%之间，而轻型炎症脑室炎仅有5%～9%[15]。随着炎症的减退血脑屏障的屏障效力也会恢复。有研究表明采用鞘内注射的方式提高治疗效果[16]，但碳青霉烯类药物的严重神经毒性和癫痫发作风险极大程度上限制了鞘内注射的应用[17]。上述结论提示，在神经系统的感染中，应充分考虑具体感染部位以及血脑屏障对药物通透性的影响，慎重选择恰当的给药方式，是神经系统感染个体化应用美罗培南的关键思路。

1.3 基于不同致病菌感染的美罗培南个体化给药研究

美罗培南是治疗耐药阴性菌的最后防线[18]，研究表明不科学使用美罗培南，即按说明书推荐的“千人一方”给药模式，甚至滥用美罗培南可增加美罗培南的耐药风险[19]，是ICU患者出现耐碳青霉烯革兰阴性菌的独立危险因素[20]，这提示，应用美罗培南时需依据客观的微生物学指标，制定更有针对性的治疗方案。碳青霉烯耐药的机制主要有：产生超广谱β-内酰胺酶 （extended-spectrum β-lactamase， ESBLs）[21]、头孢菌素酶（AmpCβ-内酰胺酶）、奥沙西林水解碳青霉烯酶（OXA酶）以及外排系统表达升高[22]和膜蛋白突变导致的通透性降低[23]，临床常见的耐药菌为肺炎克雷伯菌 （Klebsiella pneumoniae， KP）、鲍曼不动杆菌 （Acinetobacter baumannii， AB）、大肠埃希菌（Escherichia coli， EC）[24]，针对不同耐药菌的感染，有必要采用个体化的美罗培南给药方案。

1.3.1 基于耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染患者的美罗培南个体化给药研究

耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）是最常见的耐碳青霉烯类肠杆菌。肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）是CRKP的最主要耐药酶[25]，Potron等[26]进行体外研究发现当CRKP同时产生多种碳青霉烯酶时，其对美罗培南的MIC将升高至12 mg/L甚至超过32 mg/L。对于MIC升高的耐药菌，可通过联合用药来达到治疗目标，如与头孢他啶[27]、多黏菌素联用。一项205例感染产KPC酶CRKP引起的菌血症患者回顧性研究中，高死亡率组中随机对照试验提示，美罗培南联合的用药方案治疗效果优于其他药物单一治疗[28]，且当MIC≤8 mg/L时，包含碳青霉烯类药物的联合治疗疗效可最大化，患者生存率提高[29]。Kulengowski等[30]发现美罗培南与多黏菌素B联用可对MIC<32 mg/L的KP产生有效杀菌作用，并且可以降低死亡率[29]。

1.3.2 基于耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染患者的美罗培南个体化给药研究

产OXA-40酶的耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（carbapenem resistant Acinetobacter baumannii， CRAB）可对美罗培南耐药[31]。Heritier等[32]发现CRAB同时表达OXA-40和AmpC，美罗培南MIC超过32 mg/L。Zhu等[33]通过研究AB的代谢组学发现，美罗培南与多黏菌素B的联用可以使CRAB的美罗培南MIC从>128、68、32 mg/L分别降低至8、8、2 mg/L。若在此基础上继续联合舒巴坦则可以将MIC降低至2、2、<1 mg/L。

基于耐药菌MIC变化调整给药方案的研究仍停留在实验室体外实验，有研究表明体外实验所表现的抗菌药物协同作用对临床结局影响不明确[34]，有学者认为美罗培南和黏菌素的联用在CRAB感染中并不降低死亡率[35-36]。Park等[37]进行回顾性研究发现在治疗CRAB感染的肺炎患者中，联合替加环素美罗培南的治疗方案患者28 d死亡率（24.03%）优于美罗培南和黏菌素（67.5%），并且发现降钙素原≥1 ng/mL和美罗培南黏菌素联合治疗是住院死亡率的重要预测因素。替加环素美罗培南联合可能成为CRAB感染的潜在治疗方案。《广泛耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识》中也肯定了该方案用于治疗CRAB感染[38]。

可见针对不同的耐药菌，美罗培南的敏感程度、疗效、联合方案均存在差异，真实世界个体化用药研究或将成为连接实验室研究和临床研究的桥梁，为进一步探索基于耐药菌MIC制定美罗培南个体化用药方案提供技术支持。

2 群体药动学研究的美罗培南个体化给药

群体药动学（population pharmacokinetics，PPK）是由Sheiner等[39-41]药动学专家为了揭示药物在指定研究对象的代谢动力学特征所提出的，与传统的PK/PD研究方法相比，群体药动学研究可避免密集采血，纳入大量病例的零散血药浓度数据，结合患者个体生物学资料进行建模并进行混合运算，获得能够代表群体药动学特征的PK参数。Parker等[42]最早进行了美罗培南PPK的研究，收集了65名使用美罗培南的婴儿和儿童患者病例信息及300个血药浓度样本，运用经典的非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model，NONMEM）法建立了美罗培南的婴幼儿二室开放药动学模型，得出Ccr是美罗培南CL最重要决定因素，并估算出该群体的美罗培南PK参数。

PPK存在群体变异性，即以不同特征、固定效应的群体建模，PK参数势必存在差异。因此可按照群体中的某一项特征（如年龄、性别和病种等）将群体单次或多次划分为次群体，从而更明确地限制研究范围、减少固定效应影响并缩小群体变异性，既提高模型和群体PK参数的准确性，也可进一步满足美罗培南个体化用药研究的需求。Lee等[43]的研究将次群体的范围细化到接受体外膜肺氧合的危重成人患者，通过建立双室模型揭示了Ccr和体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）流速分别是美罗培南CL和Vd的显著协变量，并求算出该群体的美罗培南PK参数。在目前最新的PPK研究中Yonwises等[44]对35例使用美罗培南治疗的危重婴儿患者160个血样本进行前瞻性研究，基于NONMEM法成功建立了一阶消除的一室PPK模型，较Parker的研究群体特征更聚焦于重症婴儿。揭示了影响美罗培南CL最显著的协变量是Ccr；模型估算CL值和Vd值的平均值分别为1.33 L/h和2.27 L，最终纳入的协变量分别为性别、年龄、体重、Schwartz方程估计的Ccr[45]、机械通气的使用、血管活性药物的使用、败血症或感染性休克以及充血性心力衰竭。并预测了按体重q8h给药在不同MIC的%fT>1×MIC。该结果聚焦于重症婴儿群体，进一步指导美罗培南临床个体化给药方案的制订。

2.1 蒙特卡洛模拟与PPK相结合的研究

PPK研究揭示的药动学特征参数为基础，很多研究者以MCS衔接PPK模型的方式，进一步探索PK/PD参数支持临床用药决策的应用。MCS通过生成大量具有差异化个体参数的虚拟患者加入到已知PPK模型进行计算，得出某个给药方案下达到特定目标患者的概率[药效学目标达成率（probability of target attainment， PTA）和部分目标达成率（fractional target attainment， FTA）]，实现群体PK与PD的结合，筛选出确定性较高的治疗方案。

Braune等[46]基于接受持续低效透析（sustained low-efficiency dialysis， SLED）的危重患者群體的PPK模型进行1000次MCS，设置100%fT＞1×MIC为药效学目标，考察PTA和FTA达标情况，以及美罗培南0.5 g/q8h给药方案对易感铜绿假单胞菌（MIC<2 mg/L）和耐药断点以下铜绿假单胞菌（MIC≤8 mg/L）的治疗效果。结果显示，无论何种病原体感染，无剩余利尿患者的治疗效果会显著优于100 mL/d以及300 mL/d的有剩余利尿患者。提示SLED危重患者的残余利尿量是影响美罗培南暴露量的最重要因素之一，经模型预测对于剩余利尿量不足100 mL/d的SLED危重患者使用0.5 g q8 h的给药方案可以达到较为理想血药浓度，在治疗SLED危重患者时可以根据剩余利尿量选择最佳个体化给药方案，为美罗培南临床个体化用药提供新思路。

2.2 Bayes反馈法结合PPK的研究

为使PPK模型能更有效运用于临床，且避免重复建模，有研究者将Bayes反馈法用于群体药动学研究。研究者可根据自身研究所需的特定次群体筛选已被提出PPK模型，导入临床真实患者的血药浓度数据，推算出较外部模型更精确且贴合临床真实患者群体的PK参数。徐兵等[47]选择Li等[48]建立的成年患者二室PPK模型，以Bayes反馈法计算患者的个体PK参数CL、Vd及T1/2，并预测该治疗方案的治疗效果，结果显示该给药方案对于MIC≤2 mg/L

的病原菌有较好的预期（PTA=88.99%）满足传统治疗目标（40%fT>1×MIC）；若要满足更积极的治疗目标（100%fT>1×MIC），该治疗方案只能达到中等预期（PTA=55.36%）。而对于MIC>2 mg/L的病原菌，满足两种治疗目标只能分别表现出中等和较差的预期（59.46%和13.51%），实现了在原有PPK模型基础上推导更准确的PK参数，同时省去建模的步骤，节约了研究成本，并快速预测该治疗方案的治疗效果，为调整治疗方案提供指导，对美罗培南个体化用药的发展具有现实的临床意义。

3 基于人工智能及机器学习技术的美罗培南个体化给药

机器学习（machine learning， ML）是人工智能（artificial intelligence， AI）的實现途径之一，掌握通用规则后可以突破专业知识的壁垒形成对新样本进行预测的模型，并通过自我迭代和学习改进、优化模型，使模拟结果更加接近真实世界的情况[49-51]。相较于群体药动学的研究方法，ML可纳入更广阔的真实世界数据，发掘大样本量数据协变量间深层次联系，更擅长于处理变量之间复杂非线性关系，可极大简化分析建模的工作量[52]。

决策树（decision tree， DT）是ML的分支，本质是一种实例为基础的归纳学习算法，利用DT可在众多无规则的数据集中推理出分类规则。Alshaer等[53]最先采用XGBoost法（一种基于梯度增强框架的机器学习算法）对735例使用β-内酰胺类药物（包含美罗培南）治疗肺炎患者的临床结果进行回顾，考察PK/PD参数和10个治疗因素对患者预后影响的显著性。首先筛选出医院获得性和呼吸机相关肺炎ICU患者预后相关性最高的治疗因素，影响显著性由高到低分别为PK/PD参数、首个24 h内100%fT>4×MIC的目标达成率、10 d内的累计药物暴露量、治疗全程的药物暴露量。其次推导出结论，治疗前24 h的fT>4×MIC是临床治愈和良好复合结果的最重要预测指标，尤其是在接受目标治疗的阳性培养的患者中，提示了早期和积极优化β-内酰胺暴露的重要性。虽然在短时间内获得β-内酰胺浓度和细菌MIC可能仍然存在挑战，但临床医生仍可关注在最初的24 h内调整美罗培南治疗的思路。该方法可以被延伸至更多领域中以满足不同患者的个体化用药需求，例如研究神经系统感染患者使用美罗培南的研究中，将血浆药物浓度、脑脊液药物浓度、24 h内血浆100%fT>4×MIC等因素纳入研究，用XGBoost法求算各治疗因素对患者预后的影响显著性，以确定治疗该类患者最应该关注的临床指标，目前尚未见文献报道。

ML的方法依然可以细菌耐药性为切入点，运用DT模型和基因表达（gene expression， GEXP）数据快速预测细菌对药物耐药性。Yasir等[54]运用ML的DT算法结合GEXP信息数据预测了铜绿假单胞菌对3种抗生素（美罗培南、环丙沙星、头孢他啶）的耐药性。用GEXP数据训练了10个分类DT，生成了3种抗生素的耐药性预测模型，并评价了模型精确度，美罗培南在KNeighbors Classifier模型表现出中等F1评分（0.629）、精度（0.629）和特异性（0.629）。该方法可节省传统药敏进行微生物生长、分离、分类鉴定和抗生素MIC测试等待的时间，为建立基于细菌基因表达数据而快速预测细菌耐药性的方法提供可行性，有望进一步运用到美罗培南及其他抗菌药物的个体化用药研究中，为临床精准用药提供新的思路。

4 结论与展望

美罗培南是临床抗感染治疗中重要的抗菌药物，个体化精准地用好美罗培南，是对实现遏制细菌耐药，贯彻《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》的关键技术措施。当前，基于PK/PD、PPK研究、细菌耐药等视角开展的研究均一定程度上为实现美罗培南个体化用药提供了技术依据，且随着人工智能的发展，机器学习有望与个体化用药研究实现高度契合，在传统PK/PD、PPK研究基础上，进一步实现美罗培南的个体化用药精准决策，推动美罗培南的个体化用药研究向多元化发展，为持续改进医疗质量和医疗安全，构建高质量卫生服务体系，实现国家健康战略目标作出贡献。

参 考 文 献

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