卵巢低反应预测及其助孕策略研究进展

周青云,高 玥,郑 洁

(1.武汉科技大学医学院,湖北 武汉 430070;2.华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院,湖北 武汉 430070)

国内外目前对于体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的研究越来越多,控制性超排卵方案出现在人们的视野内,可以通过其获得更多的胚胎,增加移植的机会,从而提高临床上的成功率[1]。控制性超排卵方案主要是使患者在一个取卵周期可以得到更多的卵子,从而可以得到更多的可移植胚胎,使IVF-ET的临床妊娠率得到极大的提高。随着该技术的不断深入应用于临床,部分患者在促排卵过程中会出现卵巢低反应(Poor ovarian response,POR),表现为获卵数减少、卵子质量变差等问题,从而导致所获得的可移植的胚胎减少,临床妊娠率亦出现降低。多年来有不少学者对POR进行研究,但是至今人们对于卵巢低反应的定义尚未统一。2011 年博洛尼亚标准提出[2],获得了国际及国内同行对于POR认识的认可。目前对于真正导致POR的原因及机制尚未明确。随着临床上POR的发生越来越被临床医生所重视及关注,在进行促排卵方案之前,对POR发生的可能性进行预测,以及根据预测指标为患者选择适合的促排卵方案和辅助药物,对临床医生工作非常重要。本文着重对于POR的预测指标以及为POR患者选择适合的促排卵方案进行论述。

1 POR相关的预测指标

当前临床应用比较多的POR相关预测指标包括:年龄、基础窦卵泡数(AFC)、卵巢体积、抗苗勒激素(AMH)、基础促卵泡激素(FSH)及FSH/促黄体生成素(LH)、基础雌激素(E2)、基础抑制素B及各项动力学试验。

1.1 年 龄 女性年龄对卵巢功能非常重要,随着年龄的逐渐增长卵细胞不仅面临着数量的下降,而且面临着质量的下降,特别是在年龄超过35岁后,卵子数量和质量的下降情况更明显[3]。Tesarik等[4]研究表明,女性年龄在超过38岁之后,其卵泡会发生加速闭锁,同时卵细胞的质量亦伴随着下降情况,卵细胞线粒体DNA的缺失以及卵细胞染色体的不分离在质量下降的卵细胞中表现出来。Lliodromiti等[5]的研究与Tesarik等[4]的研究相符。Adebayo等[6]研究表明随着年龄的增长,临床妊娠率下降。相关研究表明,随着年龄的增长,在患者促排卵治疗的过程中所需要的促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)量会增加,而且促排卵所获得的卵子数量减少、质量变差,由此导致患者所获得的可移植胚胎数目减少,最终导致患者的临床妊娠率降低[7]。目前临床上认为年龄是预测卵巢低反应发生的最强预测指标。

1.2 卵巢基础情况 在月经的第2～4天通过B超检查来判断卵巢的功能,也是临床上目前采用较多的预测卵巢功能的方法。Lee等[8]认为相对于年龄和内分泌指标来说,AFC在促排治疗中是预测POR最好的单独指标。Zhou等[9]研究发现,卵巢体积减小提示卵巢的功能有所减退,如果患者月经期卵巢体积小于3 cm×3 cm×3 cm时,此时卵巢的反应性会变差,患者的胚胎形成率及妊娠率也会下降。此外,卵巢间质血流对于卵巢功能也有一定的预测意义,Jadaon等[10]研究提示, 卵巢间质血流降低对于部分患者POR发生率有预测价值,并和妊娠结局相关。卵巢的基础状态对于卵巢功能的预测价值虽然有限,但是此种检测方法胜在便宜、方便。

1.3 内分泌激素检测 常用的女性内分泌激素检测相关指标包括:基础FSH、基础E2及FSH和LH比值、基础的抑制素B和抗苗勒激素等。Bunnewell等[11]研究发现,基础FSH升高时患者的妊娠率下降。Atasever等[12]的研究表明,基础FSH水平≥11 U/L 患者的妊娠率降低而流产率增高。Wang等[13]研究了6096个IVF周期,在IVF治疗中,第3天FSH/LH比值升高与IVF治疗周期的不良预后相关,并可作为卵巢储备能力下降的另一个预测指标。抑制素B是由卵巢颗粒细胞分泌的一种异二聚体糖蛋白,会反馈性抑制垂体FSH的分泌,当抑制素B升高时会抑制FSH的分泌,从而有利于妊娠结局。Wen等[14]研究显示,在促排周期中,对于基础抑制素B>45 pg/ml的患者,无论获卵数还是其临床妊娠率都超过了基础抑制素B不足45 pg/ml的患者,由此可以认为基础抑制素B不足45 pg/ml可能在卵巢功能下降方面具有一定的预测价值。Sinha等[15]认为,抑制素B可以作为评估卵巢储备功能的直接指标,FSH仅仅只能作为间接指标。同样由卵泡颗粒细胞分泌的AMH,也是评估卵巢储备功能重要的生物标记物,AMH的主要作用原理是:AMH可抑制原始卵泡激活。Tal等[16]回顾性分析发现血清AMH与DOR妇女的累计活产率高度相关,AMH下降,累计活产率下降。

1.4 动力学试验 动力学试验包括GnRHa刺激试验、克罗米芬刺激试验、HMG刺激试验等。其能够对卵巢的储备予以间接估计,对于部分基础内分泌正常的患者是否会发生卵巢低反应有一定的预测作用。Zhang等[17]研究发现,克罗米酚刺激试验对IVF-ET患者的妊娠结局有较好的预测价值。GnRHa刺激试验以及HMG刺激试验都操作复杂且价格昂贵,通常不适合作为常规的评估方法。近年来国际上越来越多的学者认为,AMH有取代AFC在卵巢储备评估中作用的可能,AMH可以避免检测者的主观因素而导致结果的误差。目前有研究探索建立对于卵巢储备功能进行评估模型,其中只包括AMH、FSH 和年龄三个指标[18],即AFA(AMH+FSH+Age)模型。然而,目前每一个指标单独对于卵巢储备功能的评估作用都是有限,在临床上必须通过多种检测指标的综合判断,才能得到更为准确的结果。

2 POR促排卵方案及辅助用药

POR患者所获得的卵子数量、卵子质量下降,最后导致患者的临床妊娠结局变差。临床需要解决的问题就是:对于预测发生POR可能性高的患者,尽量采用对患者最有利的促排卵方案以及其他的辅助措施来改善其妊娠结局。

2.1 Gn用量调整、增加FSH启动剂量、适时添加LH 对于卵巢储备能力下降的POR病人来说,即使相较于卵巢功能正常的病人采用同等剂量的Gn,所获得卵子数量仍有下降。有研究[19-20]表明,在促排卵治疗过程中,将FSH启动剂量予以提高,可能会获取更多的卵泡和更为优质的胚胎,同时可能让周期取消率下降,从而让病人的临床妊娠结局获得改善。但其他的报道[21-22]亦发现,GnRHa的高剂量使用容易造成临床妊娠率下降。在卵泡发育过程中,卵泡的发育和卵子的成熟需要适量的LH,所以在促排过程中适量的添加LH会提高临床妊娠率。Ntostis等[23]认为,对于年龄≥35岁的患者,降调后给予患者FSH,此时适量的添加LH能够提高患者的种植率,然而此种方案对于年龄<35岁患者并没有年龄≥35岁的患者效果好。Kol[24]报道也得出了相同的结果。亦有研究[25]报道,当患者年龄≥40岁时,患者的低反应状态不会因为增加FSH用量或者添加LH有所改变。总之,Gn用量应根据个体的不同进行调整,适时、适量的给予增减。

2.2 促排卵方案的选择 对于预测可能会发生POR的患者,选择适宜的促排卵方案来获得优质且足量的卵子是当前需要重点解决的问题。

2.2.1 拮抗剂方案:GnRHa拮抗剂方案是最接近自然月经周期的卵巢刺激方案,卵泡与子宫内膜的发育同步化。Wang等[26]研究表明,较长的拮抗剂方案,无论是Gn的刺激时长和用量都会减少,但这两个方案的移植胚胎数量、获卵数量和临床妊娠率对比并无统计学差异,从经济的角度来看,拮抗剂方案较长方案更有利。2019年10月,ESHRE生殖内分泌指南[27]建议同等推荐拮抗剂方案和激动剂方案,两种方案在治疗POR患者的临床妊娠结局没有统计学差异。近年来相关研究发现添加来曲唑可改善卵泡对Gn的反应及减少Gn用量,可以增加获卵数;无论是卵巢低反应、正常反应还是高反应患者,均有相关临床研究报道支持使用来曲唑联合拮抗剂方案[28-29]。

2.2.2 改良激动剂方案:激动剂长方案在降调节治疗后,对垂体产生抑制的作用,从而延迟早发的LH峰,并一定程度上对卵泡发育同步性进行改善。但因为想要达到满意的GnRHa降调节效果,一般需要2周,从而可能增加Gn治疗的时间和剂量。实际上在临床上,使用全量的GnRHa会导致卵巢发生卵巢抑制过深,从而会导致Gn使用时间延长以及卵巢妊娠结局变差,由此而出现的改良超长方案。相比较单次用药的长效长方案,多次用药的短效长方案有更好的效果[30]。相比拮抗剂和短方案,改良的超长方案在不明显改变Gn使用剂量以及使用时长的情况下,能够较好的改善POR患者的妊娠结局。

2.2.3 黄体期促排卵(LPS)方案:LPS方案则是将黄体期作为开始诱导排卵的时间,虽然相较于传统的方案,LPS使用的HMG量比较高,而且促排卵的周期比较长,但是拥有新鲜周期取消率低、囊胚形成率高、卵泡数目获得高的优势。高任远[31]研究也表明低龄低储备POR患者采用LPS方案,囊胚形成率高于其他三组POR患者,具有较好的临床效果。

2.2.4 卵泡期高孕酮促排(PPOS)方案:PPOS方案主要是在雌激素浓度水平提高之前,将外源的孕激素添加进来,达到将雌激素正反馈阻断的目的,进而抑制早发的LH峰。目前有研究[32-33]指出,对于POR患者实施PPOS方案和自然方案,前者有更好的获卵量和获得更多的胚胎,早发性的LH峰也有所降低,PPOS方案与拮抗剂方案比较,早发性LH峰的发生率也更低。

2.2.5 微刺激方案:微刺激方案主要有来曲唑刺激方案、CC刺激方案、微量Gn刺激方案、自然周期以及CC微刺激方案联合GnRH-Ant等。微刺激方案目前受到许多学者的认可,主要是因为其所用促排卵药少,而且治疗流程简单以及治疗周期短。李婉晴等[34]研究认为,相较于微刺激方案,长方案和拮抗剂虽然获取的卵数量不多,临床妊娠率低,但是其简便而且经济实惠,值得在POR患者中应用。目前也有相关学者提出自然周期对于POR患者可能有更好的疗效,Marco等[35]研究发现自然周期可以作为一种替代常规卵巢刺激的方案。

总之,POR患者促排卵方案的选择是多样的,每个患者的自身情况也是有所不同的,目前的研究并没有证明哪一种促排卵方案是绝对的优良方案。因此,临床上医生需要根据各个病人不同临床情况,制定合理、科学的个体化方案,让患者可以获取更好的妊娠结局。

2.3 辅助用药

2.3.1 生长激素(GH):GH可以改善POR患者的卵巢反应性,GH可以上调胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的合成,IGF-1会促进FSH对颗粒细胞的分泌作用,从而使类固醇激素的分泌增多,类固醇激素又会诱导颗粒细胞分化,从而增加卵泡的数目,改善卵巢对促排卵的反应性。Gleicher等[36]研究显示,对于POR患者添加使用GH后,使患者的活产率增高5.22倍。但是目前临床上GH在促排卵中的应用方式、剂量还没有达成共识,尚需进一步的研究。

2.3.2 其他辅助药物:目前临床上认为雄激素、阿司匹林、抗氧化剂等药物都会改善卵巢低反应状态。2019年有一项Meta分析[37]表明,雄激素对卵泡的生成可以产生积极的影响。有学者研究[38]显示,口服低剂量的阿司匹林,但是其并不能改善POR患者的临床妊娠率。因此,目前低剂量阿司匹林对POR患者是否有作用,还需要进一步的大量研究。临床上研究[39-41]表明,各种抗氧化剂对卵巢的功能有保护作用,如褪黑素、白藜芦醇、辅酶Q10等都对卵巢功能有保护作用,可以得到更好的妊娠结局。

3 结 语

针对POR的诊断指标、预测标准、发生机制和助孕对策等,国内外的学者们已经进行了数量众多的临床以及基础研究。当前,大部分的学者逐渐对POR相关诊断及预测方面指标达成共识,但什么原因导致的POR尚未明确,治疗方案也没有统一的规定。对此类患者的治疗,首先要综合其具体的情况予以分析,针对不同的患者定制个性化的治疗方案,才能做到有针对性,最大限度的改善其临床妊娠结局。