骨髓增生异常综合征中西医治疗研究进展∗

侯鸿燕，周永明

1 山西省中医院，山西 太原 030100； 2 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海 200000

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是骨髓造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。1976年法国-美国-英国（French-American-British，FAB）［1-2］协作组建议使用MDS一词，于1982年明确提出关于MDS的分类建议［3-4］，在世界范围内有了较明确的统一概念［5］。MDS可以是原发的，也可以是继发的。MDS患者的进展方向及最终是否向原发性急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）［6-9］转化，很大程度上取决于细胞内被激活的癌基因类型和数量，约50%的MDS患者可见到特殊的染色体异常［10］。通过对骨髓细胞进行葡萄糖-6-磷酸脱氢酶同功酶［11-13］研究及染色体显带分析，发现MDS系由一个干细胞或定向祖细胞演变而来，为克隆性疾病［14-17］。笔者通过分析大量文献，将其基因诊疗和中医诊疗现状阐述如下：

1 MDS的基因诊疗

1.1 MDS突变的基因学特点MDS属于骨髓病态造血的一类血液性疾病，其发病机制尚不明了，普通治疗难以从根本上解决问题，因此有学者从基因层面出发，寻找突破［18-21］。据报道，MDS的变异基因约60个左右，共分为以下几大类［22-27］：1）脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化，如DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）、甲基胞嘧啶双加氧 酶2（methylcytosine dioxygenase 2，TET2）等；2）核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）剪切，如富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子2（serine/arginine-rich splicing factor 2，SRSF2）、U2小核RNA辅助因子1（U2 small nuclear RNA auxiliary factor 1，U2AF1）、剪接因子3b亚基1（splicing factor 3b subunit 1，SF3B1）、ZRSR2等；3）染色质重塑，如ASXL1、EZH2等；4）转录因子，如BCOR、RUNX1等；5）DNA修复，如P53等；6）黏合素，如STAG2等；7）RAS信号途径，如KRAS、NF1等。最常受累基因有RUNX1、SRSF2、SF3B1、TET2、ASXL1，这些基因突变频率均在10%以上。MDS基因突变主要表现为以下几个特点：1）大部分患者存在2个或2个以上基因突变，基因突变数随RA→RCMD→RAEB1→RAEB2不断增多；2）只要符合MDS诊断标准，即使骨髓原始细胞为0，也有存在有基因突变的可能；3）MDS的基因突变谱系不同于AML，诸如NPM1、FLT3和CEBPα等原发性AML高频基因突变在MDS患者突变率极低，进一步分子水平证实MDS与AML是2个不同疾病实体，虽然在此之前MDS被称为“白血病前期”；4）RNA剪切体亚基编码基因和DNA甲基化调控基因可能为MDS恶性克隆起始突变基因，其他基因突变主要是参与亚克隆演变［22-27］。这些特征为基因诊疗奠定了基础。

1.2 MDS的基因诊断WHO 2016版的MDS诊断标准修订了MDS伴环状铁粒幼红细胞的诊断标准［28］，更新为：1）约75%的骨髓环状铁粒幼红细胞≥15%的患者可检出SF3B1基因突变；2）SF3B1基因突变负荷与MDS发育异常表现的骨髓环状铁粒幼红细胞比例呈正相关；3）SF3B1基因突变是骨髓环状铁粒幼红细胞这一发育异常特征的分子基础；4）SF3B1基因突变是MDS预后良好的独立预后因素。肖志坚［29］发现MDS的诊断的关键点是血细胞减少、克隆性造血和发育的形态学异常改变。因此只要抓住这几个要素基本上可以实现基因的精准诊断。

1.3 MDS的基因治疗

1.3.1 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是可能治愈MDS的主流方法，但如何选择供体等仍是棘手的问题。LIU等［30］研究发现，人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）相合同胞供者的长期预后（matched sibling donors，MSD）不匹配的相关供体（mismatched related donors，MRD）和无关供者（unrelated donor，URD）慢性粒细胞白血病慢性期移植使用不同的移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的预防方案，根据供体来源和HLA的匹配程度进行比较。与cml-cp1的91例患者的数据进行了分析，Ⅱ～Ⅳ级GVHD发生率为25.5%，MRD组的MSD为40.5%。慢性移植物抗宿主病1年累积发病率MSD组和MRD组间无明显差异，而广泛的慢性GVHD两组间不同。5年累积复发率MSD组和MRD组间无明显差异，而移植相关死亡率两组间不同。在HLA等位基因匹配的地下生存相当于MSD，但MRD和不匹配的URD不如MSD患者。

1.3.2 去甲基化药物刘蕊等［31］发现，去甲基化治疗药物可显著延长高危MSD患者的生存时间和白血病转化时间，却无法改变疾病的进程。相当一部分MSD患者对去甲基化治疗药物无反应（原发耐药），随着去甲基化治疗药物应用时间的延长，绝大部分对治疗有反应的MSD患者出现复发或进展为AMI（继发耐药）。KORCTH等［32］研究表明，对中危和高危老年MSD患者，allo-HSCT是最佳的治疗方案。allo-HSCT仍是唯一可能治愈MSD的治疗方法，去甲基化治疗药物仅用于无条件行allo-HSCT的患者或移植前桥接治疗，而不能替代allo-HSCT。

2 中医诊断治疗

2.1 病因病机目前中医对MSD的发病机理已基本达成共识：本虚标实，虚实夹杂，责之“脾肾”，脾肾亏虚是根本。患者多为老年人，年高体弱，或先天禀赋不足、精髓未充之人，正气内虚，复感六淫邪气，两相作用，产生“热”“湿”“痰”“毒”“瘀”等多种病理产物，停留于脏腑骨髓经络之间而发病，且缠绵难愈，预后极差。临床可分为气阴两虚、毒瘀阻滞证，脾肾两虚、毒瘀阻滞证，热毒炽盛、毒瘀阻滞证。

2.2 临床治疗黄玉静等［18］通过建立二甲苯蒽诱导MDS大鼠模型，观察益髓理血饮对大鼠骨髓细胞凋亡的影响，发现其可以降低大鼠骨髓细胞早期凋亡率、晚期凋亡率和总凋亡率，并与剂量呈正相关性，可减轻骨髓病态造血和提升外周血细胞数，其中以益髓理血饮高剂量组改善最明显。唐志宇等［19］以MDS细胞株SKM-1为研究载体，观察不同时间、不同浓度益火生髓方含药血清条件配置下，细胞增殖抑制率、细胞周期及凋亡率的情况，以及B淋巴细胞瘤-2基因、CDK2、survivin、caspase 3、caspase8、E2F1、NF-кB蛋白表达水平，发现益火生髓方含药血清对SKM-1细胞增殖有抑制作用，且呈剂量、时间依赖性；对B淋巴细胞瘤-2基因、survivin、NF-κB蛋白表达有抑制作用，且呈剂量依赖性，其调控上述相关凋亡通路及蛋白表达水平可能是其治疗MDS的作用机制。张文君等［20］通过观察复方参鹿颗粒含药血清对较低危MDS患者骨髓CD34+细胞凋亡率，CFU-HSPC的数量，p38、p-p38蛋白表达，异常克隆细胞群体比例等进行检测，分别将SB203580和SB202474作为p38MARK的阳性、阴性特异性对照抑制剂，发现复方参鹿颗粒含药血清组、阳性对照抑制剂SB203580组患者与空白组/阴性对照组相较，骨髓CD34+细胞凋亡率显著降低；p38、p-p38蛋白表达显著降低；CFU-HSPC形成数显著升高及异常克隆细胞显著降低，证实复方参鹿颗粒含药血清对MDS的治疗作用是通过改善骨髓的无效造血，恢复正常造血细胞功能来实现的［20］。许鸣等［21］研究发现，扶正中药复方醇提物对正虚型MDS患者的BMMNCS，以及祛邪中药复方醇提物对瘀毒型MDS患者BMMNCs存在组蛋白乙酰化，且可通过降低HDAC1水平来调控Toll样受体2表达水平介导MDS细胞凋亡。

2.3 中西医结合治疗本团队针对于相对低危组和相对高位组采用中西医结合治疗，疗效明显，可改善临床症状和生活质量，延长生存期，延缓白血病转化速度。结合MDS发病特点，根据“脾肾亏虚为本，邪毒内侵为标”，扶正祛邪，重点关注于先后天气血之本脾肾二脏。填髓解毒方以补肾健脾、填精益髓为主，化精培元，改善虚劳发热，佐以清解邪毒、活血逐瘀。

3 讨论

MDS在以前被称为“急性白血病前期”，后经修改，现在很多文献还沿用这种说法，可见这类血液病的发病机制复杂，治疗难度大［33-37］。它区别于白血病，但是转白的几率在部分人群中很高，预后较差［38-41］。目前异基因造血干细胞移植是唯一有机会治愈MDS的治疗措施，但治愈率不高［42-45］。中医治疗具有一定的疗效，但是其治疗机制研究还需深入。