雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗与连续治疗对卵巢早衰患者炎症指标、激素和血脂水平的影响

刘丹

【摘要】 目的：探讨雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗与连续治疗对卵巢早衰（POF）患者血清炎症指标、激素和血脂水平的影响。方法：采用随机抽签法将2019年3月—2022年2月在宜春市第二人民医院进行治疗的70例POF患者分为对照组和观察组，每组35例。两组均给予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，观察组进行周期治疗，对照组进行连续治疗。比较两组治疗前后的性激素[血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）]、血脂[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、血清炎症指标[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-21（IL-21）、白细胞介素-1β（IL-1β）]水平及子宫内膜厚度，比较两组不良反应发生率。结果：治疗后，两组的血清FSH、LH、TC、TG、LDL-C、TNF-α及IL-21均较治疗前有所降低，两组E2、HDL-C、IL-1β均较治疗前有所提高，差异均有统计学意义（P<0.05），但上述指标两组组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组子宫内膜厚度均较治疗前增厚，且观察组子宫内膜厚度明显较对照组更厚，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应总发生率（5.71%）低于对照组（22.86%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：给予POF患者雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治療和连续治疗均能改善性激素及血脂水平，能有效缓解炎症；周期治疗在改善POF患者子宫内膜厚度及降低不良反应发生率方面效果更佳。

【关键词】 卵巢早衰 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片 周期治疗 连续治疗 性激素

Effects of Cyclic and Continuous Treatment with Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets on Inflammatory Markers， Hormones and Lipid Levels in Patients with Premature Ovarian Failure/LIU Dan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（36）： 0-059

[Abstract] Objective： To explore the effects of cyclic and continuous treatment with Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets on inflammatory markers， hormones and lipid levels in patients with premature ovarian failure （POF）. Method： A total of 70 patients with POF who were treated in the Second People's Hospital of Yichun from March 2019 to February 2022 were divided into the control group and the observation group by random lottery method， with 35 cases in each group. Both groups were given Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets， the observation group received cycle treatment， while the control group received continuous treatment. The levels of sex hormones [serum estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）]， blood lipids [total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， high density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， and serum inflammatory indicators [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-21 （IL-21），

interleukin-1β （IL-1β）] and endometrium thickness were compared between the two groups before and after treatment. The incidence of adverse reactions was compared between the two groups. Result： After treatment， the serum FSH， LH， TC， TG， LDL-C， TNF-α and IL-21 of the two groups were lower than those before treatment， and the E2， HDL-C and IL-1β of the two groups were higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）， but there were no statistically significant differences of the above indicators between the two groups （P>0.05）. After treatment， the endometrium thickness of the two groups were thicker than those before treatment， and the endometrium thickness of the observation group was significantly thicker than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total incidence of adverse reactions in the observation group （5.71%） was lower than that in the control group （22.86%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Cyclic and continuous treatment with Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets in the patients with POF can improve the levels of sex hormones and blood lipids， and effectively relieve inflammation; cyclic treatment has a better effect on improving endometrium thickness and reducing the incidence of adverse reactions in patients with POF.

[Key words] Premature ovarian failure Estradiol Tablets/Estradiol and Dydrogesterone Tablets Cyclic treatment Continuous treatment Sex hormone

First-author's address： The Second People's Hospital of Yichun， Jiangxi Province， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.014

卵巢早衰（POF）是临床上较为常见的妇科疾病之一，是指女性因卵巢功能的衰竭导致40岁之前出现闭经的现象，给患者的内分泌以及生殖系统造成严重影响，若不及时给予有效的救治措施，不仅可导致患者不孕，同时也会诱发骨骼及心血管等方面的疾病[1]。目前临床上以补充雌孕激素作为POF的主要治疗手段，能有效缓解患者的臨床症状，改善闭经情况，同时在降低心脑血管疾病发生风险方面具有积极意义[2]。近年来有报道称，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片作为一种复合制剂，与传统的激素疗法相比较，在促进患者月经恢复，治疗POF中的临床疗效更为显著[3]。但目前临床上有关雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片不同用药方案治疗POF的相关报道较少，为了进一步探讨雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗和连续治疗对POF患者的有效性及对其血清炎症指标、激素的影响，本次研究选取2019年3月—2022年2月宜春市第二人民医院收治的70例POF患者开展研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月—2022年2月在本院进行治疗的70例POF患者。纳入标准：（1）年龄<40岁；（2）均符合文献[4]《临床诊疗指南：妇产科学分册》中POF的诊断标准；（3）对本次试验使用的药物无过敏现象。排除标准：（1）近期服用过激素类药物；（2）患有精神疾病，无法配合完成试验；（3）合并内分泌系统疾病；（4）肝、肾功能障碍。采用随机抽签法将患者分为观察组和对照组，每组35例。本研究伦理审批材料齐全（伦理批号：YC2019031026），经本院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

观察组施以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗。口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（生产厂家：Abbott Biologicals B.V.，注册证号：H20150345，规格：雌二醇片含雌二醇2 mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg），1次/d，每次1片，连续服用28 d（1个周期）。其中前14 d患者每日口服白色片（含雌二醇2 mg）1片，后14 d则每日口服灰色片（含雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg）1片。若患者在治疗期间未来月经，则停药7 d后再次用药；若治疗期间来月经，则于生理周期第5～7 d开始再次用药，连续治疗6个周期。对照组则进行连续治疗：连续口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片6个周期，中间不间断，且服药方法同观察组。

1.3 观察指标及评价标准

采集两组治疗前后的5 mL空腹静脉血，3 000 r/min

离心10～15 min，离心半径10 cm，取上清液，置于-80 ℃冰箱内保存待检。（1）治疗前后，采用化学发光免疫分析法对两组性激素水平进行检测，主要包括血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）。（2）应用全自动生化分析仪[型号：HF-240，厂家：爱来宝（济南）医疗科技有限公司]对两组治疗前后的血脂水平进行检测，主要包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。（3）于治疗前后进行超声检查，评估子宫内膜厚度情况，同时采用酶联免疫吸附法检测两组治疗前后的血清炎症指标水平，主要包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-21（IL-21）、白介素-1β（IL-1β）。（4）评估两组治疗期间不良反应发生率。

1.4 统计学处理

本次研究统计学软件SPSS 22.0进行处理，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用率（%）表示，采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组在年龄、体重指数（BMI）、病程方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组E2、FSH、LH比较

治疗前，两组血清E2、FSH、LH比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清FSH、LH均较治疗前有所降低，血清E2较治疗前有所提高，差异均有统计学意义（P<0.05）；但上述指标两组组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组TC、TG、LDL-C、HDL-C比较

治疗前，两组TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组TC、TG、LDL-C均较治疗前下降，两组HDL-C均较治疗前有所提高，差异均有统计学意义（P<0.05）；但上述指标两组组间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 两组TNF-α、IL-21、IL-1β和子宫内膜厚度比较

治疗前，两组TNF-α、IL-21、IL-1β和子宫内膜厚度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组TNF-α、IL-21均较治疗前下降，IL-1β较治疗前升高，子宫内膜厚度均较治疗前更厚（P<0.05）；且与对照组相比较，治疗后观察组子宫内膜厚度更厚，差异有统计学意义（P<0.05），但两组间TNF-α、IL-21及IL-1β比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率（5.71%）低于对照组（22.86%），差异有统计学意义（字2=4.200，P=0.040），见表5。

3 讨论

随着年龄的增长，女性卵巢功能的衰退属于一种正常的生理现象，并多见于围绝经期[5]。POF又被称为早发性卵巢功能不全，指女性的卵巢在40岁之前失去正常功能。其中周期性激素补充疗法是目前临床上治疗POF的主要方式，通过口服雌激素药物来对患者体内的激素水平进行调控，从而促进患者形成规律性撤退性出血，有利于促使月经恢复正常，改善患者临床症状[6-7]。但长期服用该类药物不仅容易产生耐药性，导致患者停药后容易出现复发的情况，且有报道称，长时间使用雌激素类药物可能会增加乳腺癌的发生风险[8]。

雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片是近年来临床上治疗POF的激素替代药物，其主要成分是雌二醇与地屈孕酮。目前国内外已有大量文献证实雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片在治疗POF方面具有较高的临床价值[9-10]，可取得和传统的周期性激素补充疗法相当的治疗效果。本研究分别采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗及连续治疗两种不同的给药方式对POF进行治疗，研究结果显示，治疗后两组的FSH、LH水平及TC、TG、LDL-C水平均有所降低，且E2、HDL-C水平均有所提高，但两组间比较差异不明显，提示对POF患者给予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗和连续治疗均能对患者的性激素和血脂水平起到良好的调节作用。分析原因可能是因为雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片主要成分中的17β-雌二醇是一种从植物中提取出来的天然雌激素，和人体内的E2是相对应的，无须进行转换就能直接作用于雌激素受体，从而能有效对患者的内分泌功能予以调控，在促进其卵巢功能恢复方面具有积极意义[11-12]。此外与传统的雌激素治疗方式相比较，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片可通过改善POF患者的体内的雌激素水平，从而起到恢复内分泌平衡的作用，进而影响多链式脂肪酶的活性，最终可对患者的血脂水平起到有效的调控作用[13-15]。

有报道称，当女性体内的IL-1β水平出现异常降低的情况，会对其卵泡的发育产生一定影响[16]，IL-1β在女性排卵以及卵泡发育中起到重要作用；TNF-α作为重要的生物活性细胞因子，主要来自单核巨噬细胞，并参与到全身炎症当中[17]。和健康女性人群相比较，POF患者的TNF-α水平明显较高；而IL-21对免疫细胞具有强烈的调节作用[18]。本研究选取上述三种指标作为评估POF患者的血清炎症指标。研究结果显示，治疗后两组的TNF-α、IL-21水平均有所下降，且IL-1β水平均有所上升，提示采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗和连续治疗均可有效改善POF患者的机体炎症水平，考虑原因可能是因为雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片可通过补充体内的雌激素，从而能使雌激素水平低下所引发的相关症状，同时也能对患者的内分泌系统进行有效调节，改善自身免疫紊乱，有利于缓解机体炎症[19-20]。

除此之外，本次研究结果还显示，治疗后观察组子宫内膜厚度厚于对照组，提示应用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗在改善POF患者子宫内膜厚度方面的作用更好。究其原因可能是因为雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片主要成分中的地屈孕酮接近于人体内的孕酮，有利于促进子宫形成完全的分泌期内膜，能有效起到修复子宫内膜，增加子宫内膜厚度的作用，而采用連续用药的治疗方法，则能充分发挥药效，进一步提高治疗效果[21-22]。因此对于子宫内膜较薄的POF患者，建议采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片连续用药的治疗方法。此外，本次试验中，观察组不良反应发生率低于对照组，表明雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗则在降低不良反应发生率方面更优，分析原因可能与连续用药所造成的药物累积所产生的毒副作用从而增加不良反应发生风险有关。

综上所述，采用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗和连续治疗均能有效改善POF患者的性激素和血脂水平，同时也有利于缓解机体炎症。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片周期治疗在改善子宫内膜厚度及降低不良反应发生率方面更优。临床应根据POF患者的实际情况，选择最为合适的治疗方法。

参考文献

[1]韩锐，万丹，刘琳，等.芬吗通治疗绝经综合征患者疗效及对血清性激素水平和子宫内膜厚度的影响[J].中国妇产科临床杂志，2021，22（5）：477-479.

[2]李芬芳，黄玉梅，周运花，等.芬吗通连续序贯治疗围绝经期综合征的效果及对患者血清中性激素、血脂的影响[J].现代诊断与治疗，2019，30（14）：2408-2410.

[3]陈卫红，张倩平.芬吗通在60例卵巢储备功能下降及卵巢早衰治疗中的疗效评价[J].上海医药，2020，41（17）：17-19.

[4]中华医学会编著.临床诊疗指南：妇产科学分册[M].北京：人民卫生出版社，2007：122-124.

[5]梁之鹏，宁林莹.芬吗通周期治疗和连续治疗卵巢早衰的比较研究[J].中外医学研究，2021，19（16）：49-52.

[6]杨迪.滋肾育胎丸联合戊酸雌二醇对女性卵巢早衰的临床疗效及雌激素水平的影响[J].反射疗法与康复医学，2022，3（7）：14-16.

[7]张媛媛，黑江荣，袁秀红，等.经皮雌激素对卵巢早衰患者血清性激素、超敏C反应蛋白、血脂及凝血功能的影响[J].中国妇产科临床杂志，2021，22（1）：64-65.

[8]刁瑞英，蔡学泳，甘辉梅，等.坤泰胶囊对卵巢早衰患者血清炎症指标、相关激素及血脂水平的影响[J/OL].中国计划生育学杂志，2019，27（3）：308-311.

[9] YILDIZ S，TURKGELDI E，ANGUN B，et al. Comparison of a novel flexible progestin primed ovarian stimulation protocol and the flexible gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol for assisted reproductive technology[J]Fertil Steril，2019，112（4）：677-683.

[10]杨华娣，邵一峰，单双双，等.金匮温经汤联合芬吗通治疗化疗源性卵巢早衰的临床疗效[J].中成药，2019，41（5）：1197-1199.

[11]郑圆花，万玉萍，万金华.坤泰胶囊联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗卵巢早衰的疗效及对卵巢功能的影响[J].临床合理用药杂志，2023，16（3）：108-110.

[12]杨敬红，唐丽华，未欢，等.滋肾育胎丸联合戊酸雌二醇治疗女性卵巢早衰的疗效及其对血清雌激素水平的影响[J].重庆医学，2020，49（22）：3803-3806.

[13]龚丹，晏三华.雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗卵巢功能下降及卵巢早衰患者的临床观察[J].当代医学，2021，27（21）：74-77.

[14]于世霞.芬吗通对卵巢早衰患者血脂与性激素水平的影响[J/OL].现代医学与健康研究：电子版，2021，5（16）：56-58.https：//kns.cnki.net/kcms2/article/abstract？v=PN9vNVFTqffDe6uW31-3covE2hY17GoyquHK-QAblfQGRt9Ftg66aqU20P079Yuf-cfiTKym6PzFoGJuGDWl5DTWBoirQWIxzMybnEajFaiRfz_dhvIVTUE097ba0TmeMfDPSXyQvh5y4QltAwLq1A==&uniplatform=NZKPT&language=CHS.

[15]白紅艳.定坤丹联合雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装治疗原发性卵巢功能不全及对生殖内分泌激素水平的影响[J].山西医药杂志，2019，48（8）：921-923.

[16]张文瑜，吴欢.陈氏调经汤联合芬吗通治疗肝肾阴虚型卵巢早衰的临床疗效观察[J].中华全科医学，2022，20（11）：1934-1937.

[17]郭艳霞，吴欣蔚.滋肾益坤清心汤联合地屈孕酮对卵巢早衰患者性激素水平及免疫指标的影响[J].中国实用医药，2022，17（17）：161-163.

[18]易云.戊酸雌二醇联合雌孕激素对卵巢早衰患者卵巢储备功能的影响[J].吉林医学，2020，41（11）：2670-2672.

[19]熊露，刘莉，胡雅君.TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素在卵巢早衰中的水平变化及临床意义[J].国际检验医学杂志，2020，41（6）：745-748.

[20]李昕，何朝霞，李国珍.护巢饮配合芬吗通在肾虚型早发性卵巢功能不全中的应用价值[J].新疆中医药，2022，40（2）：14-16.

[21]陈建丽.地屈孕酮片联合来曲唑对子宫内膜异位症患者血清性激素及VEGF、CA125水平的影响[J].黑龙江医学，2020，44（9）：1235-1236.

[22]张姣云.复方左归胶囊联合芬吗通治疗对卵巢储备功能低下患者月经量及性激素的影响[J].黑龙江医药科学，2022，45（2）：149-150，152.

（收稿日期：2023-03-27） （本文编辑：郝天煜）