间质性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暂停的研究进展

朱祥

间质性肺疾病(Interstitial lung Disease,ILD)是一组由不同病因引起的肺部弥漫性、间质性渗出、增生甚至纤维化的疾病，其临床特征为逐渐加重的呼吸困难。在全球范围内，ILD发病率呈上升趋势。目前研究显示抗纤维化药物可以减缓纤维化性ILD的疾病进展[1-3]，但患者的生活质量仍受到较大的影响。阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea，OSA)是ILD最常见的合并症之一[4]，其临床特征是在睡眠过程中因上气道阻塞而反复出现气流中断。两种疾病相互交联，ILD患者肺容积改变及长期使用皮质类固醇治疗，可导致上气道阻力增加，引起睡眠呼吸暂停的发生[5-6]。而OSA患者夜间间歇性低氧导致肺泡上皮增殖和纤维化[7]，另外反复发生的气道阻塞可拉伸肺泡壁，导致肺泡上皮细胞的重复性损伤[8]。本文综述了目前关于ILD和OSA之间关系的证据和假设，从流行病学、病理生理机制以及治疗等方面进行了综述。

一、流行病学

目前已发表的研究多数是以评估IPF患者的OSA患病率为主，Gille等[9]对45 名 IPF 患者进行多导睡眠监测(Polysomnography, PSG)发现，88.88%的患者合并OSA，其中轻度 OSA 占26.6%，中度OSA患者占22.2%，重度OSA患者占40%。国内杭燕萍等[10]采用PSG监测20例IPF患者睡眠质量及呼吸紊乱情况，结果显示20例IPF患者中有13例(65%)合并有OSA，其中轻度OSA 3例(15%),中重度OSA 10例(50%)。另外在ILD患者中，IPF合并OSA的发病率比其它ILD合并OSA的发病率明显增高。Pihtili等[11]研究发现在 IPF、结节病、硬皮病等ILD患者中，OSA的发病率为68%，相较于肺结节病、硬皮病等疾病，OSA在IPF患者中发病率更高，高达至 82.3%。同样韩国的一项研究也取得了类似的结果，该研究回顾性分析了2017年12月至2019年4月在韩国釜山Haeundae-Paik医院入组的86例ILD患者的临床数据。结果发现46例ILD患者(53.5%)合并有OSA ，其中IPF合并OSA是最常见的(34.9%)，其次是结缔组织病相关的ILD(8.1%)和隐源性组织性肺炎(3.5%)。多因素Logistic回归分析发现年龄大、体重高、糖尿病是ILD患者发生OSA的危险因素[12]。

二、ILD与OSA的致病关系

目前已知的与OSA相关的ILD肺损伤途径主要包括反复机械牵张引起的牵拉性损伤、胃食管反流的重复微误吸以及与间歇性缺氧相关的氧化应激。OSA患者夜间出现呼吸暂停和低通气期间，会产生胸膜压的波动，这可能导致阻塞程度不同的气道之间产生肺泡压力差[13]。因此有学者提出，这种压力差对肺泡上皮产生重复性的局部牵拉和拉伸，引起肺泡细胞损伤和炎症反应[14]。直接的证据就是在单纯OSA患者中发现血清Krebs vonden Lungen-6 (KL-6)及肺表面活性蛋白A(SP-A)水平升高。KL-6是一种在II型肺泡上皮细胞中发现的MUC1糖蛋白。在肺泡上皮细胞损伤期间，KL-6被释放到循环中，是肺泡损伤的生物标志物[15-16]。SP-A是由II型肺泡上皮细胞及气道黏膜下腺细胞产生的糖蛋白，在肺泡损伤、ILD中水平升高[17-18]。同样一项基于美国1690名社区人群的MESA研究发现，中度至重度OSA与亚临床ILD以及肺泡上皮损伤的血清生物标志物之间存在明显关联[19]。这些研究表明，OSA可导致肺泡上皮损伤，进而促进ILD的发生。

胃食管反流病被认为是ILD的另一个高危因素，胃内容物的微误吸可以导致肺损伤[20]。研究显示OSA与夜间胃食管反流增加相关[21-22]，原因考虑阻塞性呼吸暂停末期吸气力量的骤然增加导致胸膜内压力升高，促进胃内容物反流到食道。其间接证据就是持续气道正压通气(CPAP)治疗OSA可减少胃反流事件频率和食管胃酸接触时间[23-24]。间歇性缺氧是OSA的一个常见特征，睡眠中反复呼吸暂停和低通气导致缺氧和再氧不断循环，该过程导致肺组织和体循环中活性氧的积累增加，可以诱导机体氧化应激反应[25-26]。研究显示，OSA患者肺组织中低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)及转化生长因子β1(TGF-β1)的水平显著升高[27-28]，这两种因子都与异常的上皮增生和纤维化有关，提示其可能在ILD中起致病作用[7]。

通常OSA患者存在上气道解剖结构异常及较高的BMI(BMI>30 kg/m2)。上气道解剖异常被认为是OSA最主要也是最常见的致病因素，但是对于上气道扩张肌，如颏舌肌或腭张肌，在进展性ILD患者中的作用知之甚少；BMI是OSA发生的独立危险因素，且与OSA严重程度呈正相关[29-30]。但是较高的BMI却能提高ILD患者的生存率[31]。另外多项研究表明，合并OSA与未合并OSA的ILD患者相比，其平均BMI没有差异[9,32]，提示至少有一部分ILD患者的OSA发病机制可能与体重增加无关。ILD患者一个重要病理生理特征是肺容量减少、顺应性降低。有研究显示肺容量减少可影响上气道的通畅性，从而增加其塌陷，引起上气道阻塞，尤其是在快速动眼睡眠(REM)期间，骨骼肌弛缓导致功能性肺容量进一步减少，可导致OSA的发生[5,33]。另外临床中有部分ILD患者在接受长期皮质类固醇治疗，该类药物引起的面颈部脂肪堆积及体重增加可能是导致OSA出现的一个重要原因，但是缺乏相关研究数据。而来自支气管哮喘方面的数据显示，长期的皮质类固醇治疗可以导致OSA的患病率增高[34]。

三、ILD患者OSA的诊断

目前临床上用于筛查OSA的量表有STOP-BANG、OSA-50和柏林问卷等，但这些量表在ILD患者中没有相关研究数据支持。传统的Epworth嗜睡量表和睡眠障碍问卷同样在对ILD患者进行OSA风险分层作用不大[35]。新的研究显示夜间血氧饱和度测定可广泛应用于OSA风险分层，但仍需要大量临床数据验证。多导睡眠监测(PSG)仍然是诊断ILD患者OSA的金标准。这涉及实验室检查和连续记录脑电图信号、双侧眼电图、颏下肌电图、心电图、双侧胫前肌活动、SpO2、声音、呼吸胸腹运动、鼻压力和口鼻热电敏以及体位。

四、ILD与OSA的治疗

目前对于ILD患者，持续的氧疗是基础治疗手段。但是持续性氧疗对ILD合并OSA的影响尚未有系统的研究。一项关于氧气治疗单纯OSA的荟萃分析显示，辅助氧气治疗可改善氧饱和度，但不利的方面是可能延长呼吸暂停和低通气时间[36]。目前高流量氧疗的临床应用越来越广泛，除慢阻肺患者外，方恩容等采用经鼻高流量氧疗与无创正压通气分两组治疗OSA患者,结果显示经鼻高流量氧疗组患者治疗后有效率为88.89%,显著高于无创正压通气组(71.43%,P<0.05)，且经鼻高流量氧疗组夜间最低血氧饱和度、总睡眠时间、觉醒时间、生活质量评分均明显高于无创正压通气组[37]，但研究样本量较少，需要大样本数据支持。

CPAP治疗仍是OSA治疗的首选方法，空气泵持续通过鼻面罩提供一定压力，促使软腭与咽后壁分离，防止气道塌陷；同时在呼气时提供一定的压力，防止呼气末肺泡萎陷，增加残气量，减少肺内分流，纠正低氧血症,消除呼吸暂停[38]。在合并ILD和中重度OSA的患者中，CPAP有改善睡眠相关生活质量的潜力[39]，另外一项前瞻性研究[40]纳入了45例新诊断的IPF患者，均接受了生活质量和睡眠调查问卷及PSG，其中IPF组16例，IPF-OSA组29例。在7年随访中，16例(36%)患者死亡，IPF组6例(38%)，IPF-OSA组10例(35%)。坚持气道正压通气≥6小时的患者比使用<6小时的患者有更好的生存率，同样生活质量及睡眠质量亦有明显改善。最近有研究对比分析CPAP和双水平正压通气(BiPAP)治疗OSA的效果和安全性，结果发现治疗前后两组患者的总睡眠时间、非快速动眼阶段睡眠(NREM)占总睡眠时间比例、N1+N2占总睡眠时间比例、N3占总睡眠时间比例、REM占总睡眠时间比例、睡梦中觉醒信号及ESS评分，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示BiPAP对单纯OSA的疗效未优于CPAP[41]。但是对COPD合并OSAHS 患者，BiPAP可以很大程度调整的睡眠结构，缩短睡眠潜伏期，降低夜间发病风险，提高生命质量[42]。