经鼻高流量氧疗在新型冠状病毒肺炎中的临床应用进展

彭磊 宋燕燕

新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎，COVID-19)已经在世界范围广泛流行，其导致的急性呼吸衰竭的重症患者数量大，常需要高浓度吸氧、无创呼吸机辅助通气或迅速升级为气管插管和有创机械通气治疗。尽管无创呼吸支持技术是否是治疗急性呼吸衰竭的最佳选择仍存在争议，但无可否认的是经鼻高流量氧疗(high-flow nasal cannula，HFNC)已成为各种临床情况下行之有效且耐受性良好的呼吸支持技术[1-2]。在2020年新冠肺炎流行初期，中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组也制定了《新型冠状病毒肺炎患者经鼻高流量氧疗使用管理专家共识》[3]，指出HFNC可以作为新冠肺炎轻中度低氧性呼吸衰竭患者的呼吸支持技术。HFNC作为新冠肺炎患者的一种有价值且可行的治疗选择，具有显著的临床优势，即使是对于不同专业背景的医务人员，它的简单设置，便于快速培训、快速应用[4]，尤其是对于重症监护资源缺乏或有创通气资源不足的区域，这种便于临床应用的技术至关重要[5-6]。然而，由于对于高流量设备安全性及可能存在的气溶胶污染、延迟插管等方面的担忧，我国在新冠肺炎流行期间使用HFNC的报道多以小样本回顾性研究为主。因此，我们综述总结了近3年来国内外HFNC在新冠肺炎相关低氧性呼吸衰竭患者应用的文献，综合分析评价了HFNC的生理学原理、HFNC与常规氧疗及无创通气治疗的比较、HFNC对气溶胶影响及临床应用可能存在的问题的文献，以期为临床合理应用HFNC提供一定的指导。

一、HFNC的作用原理及特点

HFNC是一种能稳定调节氧气吸入浓度、温度、湿度及流量的氧疗方式。其独特之处在于它能够舒适地提供8～80 L/min 的高流量加温加湿气体，氧浓度(FiO2)范围为0.21～1.0。HFNC治疗的生理效应包括气道压力(Paw)、呼气末肺容量 (EELV) 和氧合水平(PaO2/FiO2)的改善，这可能在较高流量 (60～80 L/min) 时更为明显，而对呼吸频率、死腔冲刷、呼吸做功的影响,可以通过中间流量 (20-45 L/min)来实现，作用效应(见图1)[7]。

图1 HFNC作用效应的示意图

Paw和 FiO2通过不同的作用机制改善氧合水平，并且在更高的流速下临床效果更好，而大多数与死腔冲刷相关的影响(增加 CO2清除率、降低呼吸动力、呼吸频率和呼吸做功)可在中间流量下获得。这些生理效应可能解释了呼吸衰竭患者治疗的舒适度和耐受性提高的原因。

HFNC主要特点有以下几点：①高流量的输送产生高吸气峰流量，避免室内空气对氧气稀释，有利于改善氧合功能；②高流量的温暖和加湿的气体可以优化纤毛功能并降低粘液粘度，有利于分泌物引流；③高流量气流改善了通气效率，能降低呼吸频率和吸气力度，从而减少了呼吸做功；④呼气阻力的流量依赖性增加会在气道中产生与设定的流量成正比的呼气末正压(PEEP)，防止肺泡塌陷并能增加呼气末肺容积；⑤在吸气开始时提供一个最小的正压(驱动压力)，可以降低上呼吸道的吸气阻力；⑥高流量气体冲刷鼻咽，用富氧气的新鲜空气取代上呼吸道呼出的富二氧化碳气体(储气池效应)，从而有效减少上呼吸道解剖死腔；⑦鼻塞的吸氧形式相比于无创通气面罩及气管插管，具有更好的舒适性、适应性。

二、HFNC与标准氧疗、无创通气治疗(non-invasive ventilation，NIV)的比较

急性低氧血症是新冠肺炎的一项重要临床特征。国际指南指出[1]，与标准鼻导管氧疗或储氧面罩相比，HFNC能够减少重症和急性低氧性呼吸衰竭的新冠肺炎患者无创正压通气或气管插管的临床需求。这种效果可能是由于它能够更充分地匹配患者的呼吸流量需求、减少吸气努力并降低患者肺损伤的风险[8]。此外，虽然HFNC初期产生的热空气可能会导致患者的不适，但是温暖潮湿的气流有助于分泌物的稀释和引流[9]，也对纠正低氧血症有积极的临床意义。

欧洲呼吸学会(ERS)及美国胸科协会(ATS)关于NIV的指南也不建议在既往没有慢性呼吸道和心脏疾病的新发急性低氧性呼吸衰竭患者中常规使用无创通气[10]，这是因为NIV使用只能由经验丰富的临床团队在“保护性”环境中尝试。此外，在大多数因新发急性低氧性呼吸衰竭而接受NIV的患者中，如何避免触发和/或加重呼吸机引起的肺损伤也是临床医生应关注的一项重要工作。除了呼吸机参数设置不当可能导致肺损伤，患者自主用力吸气也是一个重要的因素，尽管NIV期间患者的自主吸气压力相对较低，但努力吸气有助于产生较大的潮气量，而这也可能导致肺损伤加重[11]。最近的研究表明[12]，在急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)患者中，使用头盔NIV比使用面罩NIV效果更好，死亡风险更低，因为头盔能够保持更高的PEEP水平而不会加重漏气量。然而，另一项研究表明[13]，尽管与HFNC相比，头盔改善了氧合，但在HFNC上吸气努力较低的患者如果戴上NIV头盔会增加其跨肺压。事实上，在急性呼吸衰竭患者中NIV不耐受很常见，它是NIV失败的决定因素，并且与较差的预后和增加的死亡率相关[10]。在这方面，HFNC通常比NIV耐受性更好[14]，HFNC可以减少吸气努力，而无需担心面罩尺寸、通气漏气、人机同步以及是否需要使用镇静剂等事项，从而在充足的氧合和舒适度之间提供了良好的平衡。然而HFNC的缺点在于不能像NIV一样提供更高水平PEEP支持。但是，NIV的成功有赖于团队的专业水平，高水平团队能有效避免人机不同步、漏气和患者不耐受等问题，而HFNC操作相对简单，对于治疗团队的要求不及NIV，通过短期培训即可掌握该技术的正确使用及评估。此外，柔软且易于贴合的HFNC导管系统减轻了患者面部的负担，对患者更加友好，让患者在说话、咳嗽或进餐时不受干扰。因此，对于新冠肺炎患者我国专家共识建议以氧合指数为参考使用HFNC，氧合指数PaO2/FiO2在100～300mmHg之间，不伴有严重的通气功能障碍(PaCO2>45mmHg且pH<7.25)时推荐使用HFNC来进行呼吸支持。

三、HFNC初始流量设置

由于缺乏随机对照试验，HFNC应该用于新冠肺炎患者的初始流量仍然存在争议，已发表的文献显示不同国家地区所使用的设置存在显著差异[15]。但是来自观察性研究的证据表明，使用50至60L/min之间的较高流量取得治疗成功的概率更高，根据所描述的流量依赖性HFNC的生理效应和系统评价的数据，在大多数纳入的研究中报告建议初始流量大于45 L/min[16-17]。此外，最近的一项基准研究表明，HFNC设置为更高的流量和更大的套管尺寸可能产生更高的呼气末正压[18]，有利于防止肺泡塌陷和改善氧合。

我国专家共识建议[3]，对于新冠肺炎中I型呼吸衰竭患者初始流量设置为30～40 L/min，根据患者耐受性及血气分析变化逐步上调至50～60 L/min的目标，调节吸氧浓度来维持指脉氧饱和度在92%～96%之间；对于Ⅱ型呼吸衰竭患者，为避免加重CO2潴留，宜从较小流量逐渐上调，建议从20～30L/min起步，根据指脉氧饱和度及短期内复查血气分析调节参数。

四、HFNC的临床应用

在新冠肺炎流行期间，HFNC广泛应用于ICU，但文献报道其使用效果有所差异，治疗成功率在60%～70%之间[19-21]。因此，在资源有限的卫生系统中，HFNC是在非ICU环境中针对新冠肺炎低氧血症患者有效氧疗的重要手段。我国莫晓能等[22]报道了22例重型新冠肺炎使用HFNC的治疗情况，15例(68.2%)经治疗后好转，5例(22.7%)因病情恶化治疗失败改为气管插管，以鼻导管吸氧的对照组16例患者中6例(37.5%)经治疗后好转，5例(31.25%)治疗失败后选择气管插管，HFNC组有更高的治疗成功率和更低的气管插管率。同样，来自意大利在第一波大流行期间的经验报告称，HFNC在28例入住呼吸监护病房的受试者中使用，成功率为67.8%，治疗失败病例与初始PaO2/FIO2较低有关[23]。提示临床医师在选择使用HFNC时PaO2/FIO2应作为一项关键性指标加以注意。

最近的一项多中心回顾性研究证明[10]，在非ICU环境下无创呼吸支持技术治疗新冠肺炎相关急性低氧性呼吸衰竭的可行性，显示HFNC用于671名受试者中的163名(24.3%)，其中71%避免插管。同时该研究显示与NIV相比，主要结果没有显著差异(HFNC的插管率为29%，CPAP的插管率为25%，NIV的插管率为28%，未调整的死亡率HFNC的发生率为16%，CPAP为30%，NIV为30%)。在ICU进行的另一项回顾性研究表明[24]，在新冠肺炎患者中接受HFNC治疗的病例与接受常规氧疗治疗的病例两组的PaO2/FIO2中位数没有差异的情况下，尽管在第28天两组死亡率方面没有发现差异，但需要有创机械通气的患者比例在HFNC组中显著降低(55% VS 72%；P<0.001)。

在对新冠肺炎中度至重度急性低氧性呼吸衰竭受试者的回顾性分析中，Patel等[25]发现，应用HFNC可显著减少有创机械通气和NIV升级的需求，但对死亡率没有明显影响。该研究纳入445例中重度呼吸衰竭患者，其中104例(23.3%)最初接受了HFNC治疗，67例(64.4%)因接受HFNC治疗而避免了气管插管，与进展为插管或NIV的受试者相比，氧合显著改善，医院获得性肺炎的发生率降低。一项针对22名重症COVID-19患者的单中心RCT表明[26]，与传统氧疗相比，早期使用HFNC治疗可改善氧合和呼吸频率，甚至是感染指数，并缩短ICU住院时间。此外根据最近的一项回顾性多中心研究[27]，早期使用HFNC是一种有效的呼吸支持策略，该研究表明经HFNC失败的患者预后较差，住院死亡率为65%。

最近的一项倾向性匹配的队列研究[28]评估了HFNC在122名患有新冠肺炎急性低氧性呼吸衰竭的危重患者中的作用，这些受试者在入住ICU时接受了HFNC或早期插管，HFNC的使用与减少呼吸机使用时间和缩短ICU住院时间相关，但在全因住院死亡率方面没有显著差异。我们可以得出结论，与传统氧疗相比，HFNC可提供多种优势，降低插管风险，并成为重症COVID-19患者NIV的有效替代方案。虽然多项研究提示HFNC治疗并不能降低死亡率，但我们应注意到死亡率可能代表这种疾病更复杂机制的结果，例如新冠肺炎的肺栓塞、急性肾损伤和心肌损伤的比例远高于非新冠肺炎患者[29]，死亡率并不完全受不同的呼吸支持策略的影响，因此需要多中心大样本随机对照临床研究来评估HFNC在此类急性低氧性呼吸衰竭中的作用。

五、HFNC结合俯卧位的优势

ARDS的俯卧位有创通气已经得到充分循证医学证据支持[30]，新冠肺炎患者清醒俯卧位的呼吸支持技术在文献中的报道也越来越多[31-32]，证明HFNC或NIV联合应用俯卧位使用时氧合可以明显改善。在未插管的患者中使用俯卧位的基本原理是基于通气-灌注比重新分配到通气更好的备用肺区域，俯卧位通过先前依赖区域的肺复张减少了分流来改善氧合，减少了低氧性血管收缩并改善了肺血管阻力和右心室功能[33]。此外，在俯卧位期间，胸壁顺应性降低，这部分解释了通气和局部肺应力分布更均匀，并且可能降低了肺损伤的风险。然而，我们也注意到这些关于俯卧位的研究都是基于单中心小样本的临床观察，缺少大样本对中心的研究证据。

根据现有临床观察性数据，研究人员推测新冠肺炎导致呼吸窘迫且插管风险高的患者可能受益于俯卧位通气支持治疗。在一项前瞻性队列研究中，Ding等[34]首次报道了在清醒患者中使用俯卧位HFNC或NIV的情况，该研究表明中重度ARDS患者采用俯卧位联合NIV或HFNC治疗可降低气管插管率。在对来自我国的610名受试者进行的一项回顾性研究中[35]，10%的新冠肺炎患者接受了早期HFNC和清醒俯卧位治疗，从而降低了对有创机械通气的需求(<1% vs全国平均水平2.3%)和较低的死亡率(分别为3.83% vs 4.34%)；最近一项纳入14项临床研究的系统评价及荟萃分析发现，1021例新冠肺炎病例俯卧联合HFNC的患者PaO2/FiO2比值显著改善，俯卧位组死亡率较低,但气管插管率没有变化，提示俯卧位HFNC可以改善非插管急性低氧性呼吸衰竭患者的氧合，但对气管插管率和生存率的影响仍不确定[36]。

六、HFNC与气溶胶风险

患者气道产生的气溶胶含有大小从0.1到100微米不等的颗粒，气溶胶液滴越小，空气扩散持续的时间越长。飞沫(大于5微米的颗粒)由上呼吸道产生，在常规氧疗和无创呼吸支持期间扩散的风险较高[37]。因此，补充性低流量常规氧疗已被认为是新冠病毒扩散和空气传播的风险因素。此外，由于担心更高的流量会增加病毒扩散和环境污染，尽管仍缺乏强有力的科学证据，一些医疗机构如英国公共卫生局(PHE)和美国国立卫生研究院(NIH)仍然将HFNC列为气溶胶高风险操作，这也限制了在新冠肺炎流行的早期阶段HFNC的使用[38]。必须指出的是气溶胶产生和气溶胶扩散之间是存在区别的，研究人员强调，咳嗽和引起咳嗽的操作(如吸痰、插管、支气管镜检查)会产生大量生物气溶胶，而HFNC、NIV或常规氧气疗法只是将患者产生的生物气溶胶分散到更远的距离[39]。有研究显示呼出气溶胶的扩散风险因呼吸支持疗法的类型而不同，使用HFNC导致感染传播的实际风险尚未量化[40]。

近年来，多项研究调查了是否使用HFNC情况下在安静、用力呼吸、用力咳嗽期间受污染气溶胶的扩散情况，并报告了不同的发现。Roberts等[41]研究了健康成人在使用或没使用HFNC的情况下在休息时和剧烈呼气后以30 L/min和60 L/min的流速自主呼吸，结果表明在使用HFNC时，25～250微米的中等大小颗粒的气溶胶分散与打鼾或休息时相比没有增加。Loh等[42]以60L/min的流量研究了有或没有使用HFNC的健康成年人自主呼吸，发现无论是否使用HFNC，它都不会影响飞沫传播的距离。Jermy等[43]评估了志愿者使用或没使用HFNC时在平静呼吸、咳嗽、打喷嚏时的空气传播颗粒扩散情况，他们发现使用HFNC期间对打喷嚏具有显著的抑制作用，这表明HFNC产生的高流量可能会阻止感染气溶胶的排出。他们的研究还表明，使用60 L/min的HFNC进行86小时的安静呼吸才能与咳嗽一分钟释放等量的气溶胶。Kotoda等[44]在静态非呼吸模型中使用增稠的水或新鲜酵母溶液模拟唾液和鼻液，以60 L/min的速度评估了使用或不使用HFNC的潜在病原体扩散量及粘液分泌，并没有显示HFNC导致液滴分散的风险增加。最近的研究还比较了适用于患者面部的所有呼吸支持设备(传统氧疗、HFNC、NIV)，研究人员通过使用一个实验模型总结了所有已发表的研究，该模型观察了不同设备的呼出气溶胶扩散距离：不同流量下的HFNC(10、30、60L/min)、简单面罩(10、15L/min)、非循环呼吸面罩(10L/min)和空气混入式面罩(6L/min，FIO2为0.4或0.5)。HFNC流量较大的气溶胶扩散距离[(17.2±3.3)cm]低于非循环呼吸器[(24.6±2.2)cm]或空气混入式面罩[(39.7±1.6)cm]，说明HFNC的生物气溶胶扩散的风险最低[45]。

总体而言，现有证据表明，就患者产生的生物气溶胶的分散而言，HFNC并不比传统的氧气输送装置或NIV更为严重。一项对接受HFNC治疗的28名新冠肺炎患者进行的观察性研究表明[23]，在研究期间和随后的14天HFNC治疗期间，没有一名ICU工作人员受到感染，其原因可能与HFNC鼻塞结构有关，鼻塞占据了患者鼻孔大约一半的区域，最大限度地减少气溶胶扩散的风险，此外有临床专家建议在HFNC治疗期间将外科口罩放在患者脸上可能会进一步降低生物气溶胶的扩散距离。

七、使用HFNC的一些疑问

因为缺少大型RCT研究，无创呼吸支持和HFNC在疑似或确诊新冠肺炎中的作用机制尚未得到完全明确阐明。在新冠肺炎流行的早期阶段，最初担心生物气溶胶扩散和延迟插管导致部分国家和国际组织之间的建议不同，一些科学协会限制或不推荐使用HFNC和其它无创呼吸支持设备。关于HFNC使用的实际建议主要基于专家意见和来自发生疫情的国家的COVID-19患者的新出现的回顾性数据。

从病理解剖分析，新冠肺炎患者肺组织不同程度实变，肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成，Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生,部分细胞脱落。部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化[46]。肺组织顺应性下降导致了缺氧加重，缺氧刺激了呼吸频率和呼吸深度，从而导致低碳酸血症的发生，而这也导致了跨肺压的升高，有加重肺损伤的可能。同时，这一病理机制赋予HFNC一个关键作用，HFNC在小幅度影响潮气量的情况下可以将跨肺压降低到与NIV同等水平，而不增加肺损伤[47]。

然而，将HFNC应用于新冠肺炎的一些关键问题需要得到解答。首先，HFNC不能确保提供稳定和持续的肺泡压力。这是一个重要问题，因为与通常的ARDS相比，新冠肺炎更可能实现肺复张[48]，而HFNC如不能提供稳定的肺泡压力可能影响肺复张的过程。其次，尚不清楚HFNC的有利影响是否可能扩展应用到以血管因素为主的肺血栓栓塞等导致呼吸衰竭的患者，HFNC是否可以提供比传统氧疗更好的氧合能力为药物抗凝或溶栓治疗争取充足的时间。最后，与NIV相比，HFNC更容易应用于俯卧位患者，在新冠肺炎早期应用联合治疗是否可能降低插管率及死亡率。

另一个主要问题是，我们需要如何监测HFNC的疗效并避免延迟插管。新冠病毒的神经侵袭潜力可能在新冠肺炎患者的呼吸衰竭中起作用，冠状病毒已被证明能够通过突触连接的途径从肺和下呼吸道的机械感受器和化学感受器传播到呼吸中枢[49]，这将导致新冠肺炎患者对呼吸频率及呼吸深度的感觉障碍，从而加重呼吸衰竭。这也可能会影响通常建议用于监测HFNC疗效和预测其成功或插管时机参数的敏感性。例如，ROX指数(定义为SpO2/FIO2/呼吸频率)表明，如果ROX指数在治疗第12h小于4.88，则用HFNC治疗的非新冠肺炎急性低氧性呼吸衰竭患者插管的风险很高[50]。而在新冠肺炎预测方面，在Chandel等[51]进行的一项回顾性研究中，ROX指数在识别新冠肺炎患者成功撤机HFNC方面很敏感，观察到与没有新冠肺炎的受试者报告的临界值略有不同，以12h的ROX指数3.0为标准HFNC 成功的敏感度为 85.3%。笪伟等[52]研究结果提示，在HFNC治疗后2 h、6 h、12 h测得的ROX指数分别≥4.50、≥4.45、≥4.40可作为HFNC治疗成功的预测因素。而Ricard等[53]提出了一种使用ROX指数的算法，以避免新冠肺炎患者延迟插管，分别在HFNC治疗2h、6h和12h后ROX指数<2.85、3.47和3.85的患者更有可能失败，这凸显了动态评估ROX指数的重要性。

八、总结

HFNC是治疗新冠肺炎急性呼吸衰竭患者的重要方式，生物气溶胶扩散到环境中的风险较低，合理把握适应证及禁忌证，早期应用，连同俯卧位，可以显著改善这些患者的气体交换和预后，降低气管插管率。然而，没有一项医疗技术能适合所有的患者，如何正确评估HFNC在新冠肺炎急性呼吸衰竭患者的临床应用及风险是一项长期的课题，对HFNC患者进行细致监测是避免延长治疗和延迟插管的重要环节，期待多中心RCT研究将提供更多更可靠的临床证据。