双支气管舒张剂治疗慢阻肺患者的主成分因子和聚类分析

喻瑞 黎友伦

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，是一种严重危害人类健康的复杂全身性疾病，不同个体之间存在较多异质性[1]。在其药物治疗中，双支气管舒张剂被认为具有更好的疗效以及安全性。但在双支气管舒张剂治疗的慢阻肺患者中，是否存在显著异质性及疗效差异尚不明确。

主成分因子分析以一种线性投影的方式，在不丢失原始数据信息量的同时实现数据的降维。聚类分析则是一种无监督的数据分组方法，通过计算各组特征，将特征相似的对象归为一类。现均被广泛应用于慢阻肺异质性研究中[2-3]。

因此，本研究拟通过主成分因子及聚类分析对双支气管舒张剂治疗的慢阻肺患者进行归类，探究不同类别患者预后差异。

资料与方法

一、研究对象

收集2020年6月1日至2021年2月1日因急性加重于重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科住院的慢阻肺患者。纳入标准：年龄≥40岁；吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)低于70%；住院期间及出院后予以茚达特罗/格隆溴铵或乌美溴铵/维兰特罗吸入治疗；临床资料完整；患者知情同意。排除标准：合并恶性肿瘤、活动性肺结核、哮喘、肺纤维化及其它限制性肺通气功能障碍的疾病；近期有不稳定型心绞痛或急性心肌梗死、严重心律失常；合并消化道出血、严重肝肾功能不全；严重认知功能障碍及精神行为异常；临床资料不完整。本研究获得重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准(2021-155)。

二、研究方法

1 资料收集

出院前24h收集患者的一般资料：年龄(岁)、性别、体质指数(BMI，kg/m2)、吸烟指数(年支)、慢阻肺病程(年)、合并症(高血压、糖尿病、冠心病)、前1年急性加重次数、呼吸衰竭、住院时间(天)、静脉激素剂量(mg)、抗生素使用时间(天)。实验室指标：嗜酸性粒细胞(EOS，个/μL)、动脉二氧化碳分压(PaCO2，mmHg)。肺功能：FEV1(L)、FEV1实/预、FVC(L)、FVC实/预、FEV1/FVC实测值。由临床医生完善并记录mMRC等级、CAT评分、ADL评分。

2 随访指标

分别在患者出院后6个月及12个月通过电话随访，记录首次急性加重住院时间，一年急性加重住院次数，完善CAT评分、ADL评分、MMAS-8评分。

三、统计方法

采用Matlab 2018B进行主成分因子分析方法提取公因子，进一步依据公因子进行聚类分析。

结 果

一、基本资料

共81例慢阻肺患者符合纳入标准。其中男性65例(80.2%)，中位年龄73(69,78)岁，ABCD分组均为D组。比较不同GOLD等级患者临床资料，四组患者仅在性别、合并症数量、EOS、肺功能方面的差异有统计学意义，如(表1)所示。

二、主成分因子及聚类分析

1 主成分因子分析

依据与慢阻肺疾病相关性，选取15个特征指标。采用主成分因子分析方法提取公因子，以特征值>1为入选标准，原始的15个指标筛选出6个公因子，累计解释总方差为68.44%；当以特征值>0.815为入选标准时，筛选出9个公因子，累计解释总方差为85.92%，如(图1)所示。

原始数据与降维数据的转换矩阵如(表2)所示。将载荷系数绝对值>0.4分析每个因子占比成分。因子1主要与MMAS-8评分、抗生素使用时间相关；因子2主要与FEV1实/预、GOLD分级相关；因子3与年龄相关；因子4与吸烟指数、PaCO2相关；因子5与BMI、慢阻肺病程、EOS、CAT评分相关；因子6与年龄、慢阻肺病程、PaCO2相关；因子7与吸烟指数、EOS相关；因子8与年龄、CAT评分相关；因子9与BMI、EOS相关。

图1 主成分因子分析结果

2 聚类分析

当以15个特征指标进行高斯混合聚类，将所收集的81例病例聚为3类，如(图2)所示。采用Silhouette(SIL)指标描述聚类的凝聚性和分离性，当SIL>0.5时，可以认为聚类效果较好。对上述聚类结果进行评价，其SIL值为0.178，可以认为聚类效果差，如(图4)所示。

表1 GOLD分级慢阻肺患者的基线资料特征

表2 旋转成分矩阵

当以主成分因子分析所得9个公因子为聚类变量，将所收集的81例病例聚为3类，如(图3)所示。其SIL值为0.559，说明所聚的3个类别具有明显的差异性，如(图5)所示。

图2 15个特征指标聚类结果

图3 9个公因子聚类结果

图4 15个特征指标聚类效果评价的Silhouette指标

图5 9个公因子聚类效果评价的Silhouette指标

3 聚类分组患者基线资料

基于9个公因子聚类结果进行基线比较，三类患者在前1年急性加重次数、合并症数量、肺部感染、静脉激素剂量、PaCO2、FEV1实/预(%)、FVC实/预(%)、ADL评分、MMAS-8评分方面差异具有显著性(均P<0.05)，如(表3)所示。

三、预后分析

1 首次急性加重住院时间

记录患者院外首次急性加重住院时间，绘制生存曲线分析。在聚类分组患者中，第1类患者累积临床稳定率最高(84.2%)，第2类累积临床稳定率为57.1%，第3类累积临床稳定率最低(37.5%)，3类患者在累积临床稳定率方面具有显著差异(χ2=11.258，P=0.004)，如(图6)所示。而在不同GOLD分级的患者中，组间累积临床稳定率差异未见统计学意义(χ2=0.864，P=0.834)，如(图 7)所示，四组慢阻肺患者的临床稳定率分别为58.3%、44.4%、54.3%、50.0%。

图6 聚类分组患者首次急性加重住院生存曲线比较

图7 GOLD分组患者首次急性加重住院生存曲线比较

2 CAT评分

在全组患者中，CAT评分均有下降。但在聚类分组中，如(图 8)所示，与第3类相比，第1类慢阻肺患者CAT评分下降更显著(P=0.042)。而在GOLD分级比较中，四组患者CAT评分改变未见统计学差异(P=0.613)，如(图9)所示。

3 ADL评分

全组患者在日常生活活动能力方面均有改善。但在聚类分组中，第1类较第3类患者改善更显著(P=0.030)，如(图10)所示。而在不同GOLD分级患者之间，生活活动能力改善水平未见差异(H=1.15，P=0.76)，如(图 11)所示。

表3 聚类分组慢阻肺患者临床资料

图8 聚类分组患者CAT评分改变水平

图9 GOLD分组患者CAT评分改变水平

4 院外一年急性加重住院次数

随访入组患者院外一年急性加重住院次数，聚类分组中，第1类慢阻肺患者与第2类(P=0.032)、第3类(P=0.001)相比，一年急性加重住院次数更少，如(图 12)所示。而在GOLD分级患者之间，未见统计学差异(P=0.942), 如(图 13)所示。

图10 聚类分组患者ADL评分改变水平

图11 GOLD分组患者ADL评分改变水平

图12 聚类分组患者院外急性加重住院次数

图13 GOLD分组患者院外急性加重住院次数

四、聚类分组患者临床特点总结

对比三类患者特征大致可概括为：第1类：中度肺功能损害、药物依从性好、合并症数量较多、较少的肺部感染、预后好；第2类：轻度肺功能损害、药物依从性差、合并症数量少、很多的肺部感染、预后较差；第3类：重度肺功能损害、药物依从性差、合并症数量多、较少的肺部感染、较高的PaCO2、预后差，如(表 4)所示。

表4 聚类分组慢阻肺患者的特点总结

讨 论

本研究结果发现在症状相似的三类患者中，仍存在较多与预后相关的特征差异，如肺功能损害程度、肺部感染、药物依从性、合并症数量等，而性别、炎症标志物也被证实与慢阻肺预后相关[4]。在第2类与第1类患者的比较中发现，气流受限程度在预后评估方面难以判断准确，与先前的研究具有一致性[5-6]。

依从性可作为综合评估慢阻肺患者病情及预后的指标之一，提高依从性可降低慢阻肺患者死亡率[7]。行为依从性方面，如大力倡导慢阻肺患者戒烟，以显著减少急性加重次数[8-10]。但在本研究中，有超过一半的患者在接受戒烟教育后仍长期大量吸烟，其中第2类患者最为显著(92.9%)，而该类患者发生肺部感染的风险最高。推测这一原因可能与烟草内的多种化学物质刺激呼吸道黏膜腺体增生，黏液分泌增加，但因纤毛变短而导致运动障碍，分泌物排除困难。同时炎性细胞大量浸润，产生炎症反应，损伤正常细胞结构。而烟雾中大量毒素物质降低机体免疫力，增加了肺部感染风险。药物依从性方面，与第2类患者相比，虽第1类患者肺功能更差、合并症数量更多，但其预后更好，进一步说明药物依从性对于预后的重要性。但药物依从性影响因素较多，如：认为药物作用不大、经济困难、担心药物副作用等[11]。应进一步探究其相关因素并进行特征性干预[12-13]，促进其自我管理，有助于提高治疗效果[14-15]。

主成分因子和聚类分析在探究慢阻肺特征集群方面具有较高的临床价值。比如通过两步聚类法探究慢阻肺合并症群[16]，基于分类结果有助于改善治疗策略[17]。通过分层聚类法进行炎症风险分层[18]、骨骼肌分子康复反应分层[19]，结果可用于指导疾病针对性治疗，改善预后。

本研究仍存在一定的不足，比如样本量小，对于数据结果的分析具有一定的局限性。其次，未进一步探究影响慢阻肺患者药物依从性的相关因素，比如地区、生活方式、收入、文化层次、工作环境等。

总之，双支气管舒张剂治疗的慢阻肺患者中，主成分因子和聚类分析在其归类研究和预测预后方面具有较多优势，而症状评分、肺功能、急性加重次数在反映其疾病复杂性方面仍有很多不足。依从性可作为综合评估患者病情及预后的指标之一，进行针对性干预，促进自我管理，应该是慢阻肺治疗的未来目标。