延迟治疗对非小细胞肺癌患者预后的影响

陈迪 钟铠泽 肖要来 刘计宽

2020年3月世界卫生组织宣布2019新型冠状病毒病(2019 Novel Coronavirus Disease，COVID-19)为全球大流行，疫情导致了卫生资源重新分配，对临床工作产生了广泛而长期的医学影响。肺癌作为我国恶性肿瘤发病率和死亡率之首[1]，其诊治的及时性也不可避免的受到冲击，各级医院也出现了延迟治疗的现象。本文系统性回顾影响肺癌延迟治疗的因素及延迟治疗对非小细胞肺癌患者预后的影响，同时概述研究的不足和问题，为未来各卫生事件期间平衡风险和获益及制定决策提供参考。

一、影响肺癌延迟治疗的因素

本文所指延迟治疗是相对于早期治疗而言，主要通过从诊断到接受首次治疗的时间间隔划分。导致肺癌延迟治疗的因素十分复杂，在美国和印度发现受教育程度较低的人治疗延迟的时间较长[2-4]。患者年龄越大可能越增加延迟治疗时间[2-3, 5-7]。收入与延迟治疗的关系文献报道不一，有的认为收入越低，延迟治疗的时间越长[2]，有的认为收入对治疗及时性没有影响[8]。延迟治疗与地理位置差异亦相关，患者居住地与医院距离越远，延迟治疗时间越长[2]；农村居民比城市居民延迟治疗时间更长[9]。在COVID-19流行的特殊时期，中国、荷兰和日本的研究发现部分肺癌患者延迟了入院及常规抗癌治疗[10-12]。

以上研究表明教育水平、年龄、收入、地理位置、COVID-19流行可能影响肺癌的治疗时间，还有研究发现性别、保险类型、医院类型、肺癌分期、治疗方式、合并症评分等影响肺癌治疗时间[2, 5, 7, 9, 13]。

二、延迟治疗对肺癌预后的影响

既往研究显示延迟治疗对肺癌患者预后的影响不一致，一些研究发现两者之间存在关联，另一些研究发现两者之间没有关联。对于不同治疗方式的肺癌患者，延迟治疗对预后的影响不同。本文从可手术和非手术患者两大人群描述延迟治疗对肺癌患者预后的影响。

1 可手术患者

手术是早期NSCLC患者治疗的首选方式，对部分中晚期患者可采用以手术为主的综合治疗。因不同的临床分期和手术方式，对患者进行精细的分层研究是困难的。基于有限的研究，对延迟手术与肺癌预后的关系作进一步探讨。

(1)延迟手术对肺癌预后的影响

延迟手术对患者短期预后的影响。延迟手术可能导致肺癌分期升期，临床Ⅱ期NSCLC患者手术等待2～3个月比等待0～1个月发生肺癌分期升期的概率明显增加[14]。对于临床Ⅰ期NSCLC患者，Samson等[15]倾向匹配了13511对患者，显示延迟手术超过8周使肿瘤分期升期发生率增加10%，然而有研究发现延迟手术(超过12周或4月)与肿瘤分期升期和手术边缘阳性没有关联[14, 16]。Ng等[17]开发了延迟治疗与转移风险关系的模型，Ⅰ期肺癌延迟治疗2个月、6个月时远端转移风险分别增加0.19%和1.9%。延迟手术可能影响肺癌围手术期和术后结果，Ⅰ期NSCLC患者延迟手术超过8周住院时间更长，30天死亡率更高，每延迟一周，死亡风险增加0.4%，更容易出现肺炎、输血、呼吸衰竭、再插管、30天再住院[15]。但是对于Ⅰ期惰性肺癌(典型支气管肺类癌、贴壁为主型腺癌和含有贴壁成分的浸润性腺癌)早期(0～30天)和延迟(90～120天)手术在住院时间、30天再住院、30天和90天死亡率方面无显著差异[18]。

延迟手术对患者长期预后的影响。延迟治疗导致患者复发风险增加，一项研究[16]纳入9904例临床Ⅰ期NSCLC患者，检测手术治疗时间与复发之间的连续关联，发现延迟手术超过12周后，每延迟一周，复发风险增加0.4%。对Ⅰ期NSCLC患者生存期影响的研究存在争议，延迟手术可能降低患者生存期[6, 15-16]，也可能对生存期无影响[14, 18-20]，见(表1)。Mayne等[20]首次分析NSCLC患者各亚分期治疗时间和生存率的关系，发现IA1期腺癌和IA1-IA3期鳞状细胞癌患者延迟手术(90～120天)对5年生存率无影响，IA2-IB期腺癌和IB期鳞状细胞癌患者延迟手术的5年生存率分别降低12%和18%。对于Ⅱ期NSCLC，延迟手术超过2个月患者生存期降低[14, 19]，死亡率增加[19]。在 Ⅰ-ⅡA 期腺癌、鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌和大细胞癌中延迟手术(腺癌、大细胞癌>3月，鳞状细胞癌>2月，细支气管肺泡癌>1月)与更差的生存期相关；在腺鳞癌、类癌和小细胞癌中未观察到相关性[7]。延迟手术使患者死亡风险增加[6, 7, 15, 20]，I期肺癌延迟治疗(>2月)的5年死亡率增加4.0%～6.2%[21]。60岁以上的肺癌患者，延迟手术(≥30天)的1年、5年死亡率分别增加15%和13%[22]。

表1 延迟手术对I期NSCLC患者生存期的影响

新辅助治疗后延迟手术对患者预后的影响。Rice等[23]发现ⅢA期肺癌患者新辅助治疗后延迟(77～114天或>114天)与早期(<77天)手术术后住院时间、30天再入院率以及30天和90天死亡率相似，但术后1年和3年生存率更差。Gao等[24]表明临床ⅢA期NSCLC患者新辅助放化疗后6～9周和9～12周比6周内接受手术总生存期更低。这些结果阻止了不必要的手术延误。

延迟手术与立体定向放疗(Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT)。在COVID-19大流行期间，多个专家组建议IA期NSCLC延迟手术时间[25-26]，或采用SBRT[27-28]。近期有研究[29]报道IA期NSCLC患者延迟楔形切除术(90～120天)比早期SBRT(0～30天)的5年生存率更高(53% VS 31%，P<0.001)，30天和90天死亡率无差异，但研究缺乏SBRT与肺叶切除术的比较。

(2)延迟(新)辅助治疗对肺癌预后的影响

辅助治疗使很多肺癌患者生存获益，因此，开始辅助治疗的时机与患者预后关系的研究显得很重要。新辅助治疗可为患者争取手术机会，但延迟新辅助治疗对肺癌患者预后影响的研究未见报道，中华医学会肿瘤学分会建议手术后4～6周开始辅助化疗，最晚不超过3个月[30]。NSCLC患者术后延迟(11～16周)辅助化疗与化疗后相关毒性死亡风险不相关[31]。从手术到辅助化疗时间超过60天的5年生存率和中位生存期显著恶化，且过早(<30天)使用辅助化疗似乎并无益处[32]。但一项基于12473例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的大型回顾性研究[3]发现，术后50天开始化疗时死亡风险最低(95%CI39～56天)，早期组(18～38天)和晚期组(57～127天)的生存期无差异。此研究数据来源仅限于电子操作系统，化疗延迟可能不会影响总生存期，但可能影响无复发生存期。

2 非手术患者

中国肺癌新发病例数逐年增加。这种情况下，分析肺癌患者延迟非手术治疗(化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗)与预后的关系尤为重要。延迟免疫治疗对肺癌患者预后的影响缺乏循证依据。

(1)延迟放/化疗对肺癌的影响

Gomez等[33]发现1年内死亡的远处转移NSCLC患者，延迟化疗和放化疗(>35天)与提高生存期相关，对于存活>1年的患者，延迟治疗与较差的生存期相关。很多文章发现延迟放疗或化疗降低了患者的死亡风险，增加了患者的生存期[5, 19]。晚期癌症延迟治疗所产生的保护作用可能存在不知情的主观决策过程，较短的间隔时间不排除是更快的疾病进展和更大的临床紧迫性所致。

(2)延迟靶向治疗对肺癌的影响

尽管肺癌靶向治疗取得了很大进展，但多种因素可能影响晚期肺癌患者的治疗决策及开始靶向治疗的时间。

延迟对晚期NSCLC进行靶向治疗可能对患者预后产生负面影响。2020年，首次分析延迟靶向治疗与肺癌预后的关系，证明间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变患者延迟>3周开始靶向治疗与>2倍的死亡风险相关[34]。对于表皮生长因子受体(EGFR)突变NSCLC，延迟使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)与不良事件、疾病进展、再住院和降低总生存期相关[35]。分子诊断基因突变阳性患者应尽早进行靶向治疗，减少与治疗延迟相关的过早死亡。

(3)不区分治疗方式

目前很多文献不区分治疗方式，研究延迟治疗对肺癌预后的影响。Cushman等[2]纳入Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者1393232例，是目前证明延迟治疗与总生存期独立相关的最大研究，表明患者的疾病早期阶段(Ⅰ和Ⅱ期)可能是早期治疗的主要受益者，而晚期阶段可能较少受到延迟治疗的影响。2019年，分析了23154名ⅢB～Ⅳ期肺癌患者，发现诊断后0～30天接受姑息治疗使生存率下降，诊断后31～365天接受姑息治疗使生存率增加；与未接受姑息治疗相比，诊断后>365天接受姑息治疗的生存率无差异[36]。

三、目前研究的不足和问题

回顾现有文献，各研究之间延迟治疗的影响存在异质性。在部分研究中发现了方法学缺陷，本文分析了目前研究的不足和问题：(1)不正确地控制中间变量导致过度调节偏倚，如病理阶段。在延迟期间潜在的病理阶段无法观察，病理分期可能增加或不变。(2)未控制混杂变量，如合并症、癌症表现。某些合并症与延误治疗和较差的生存期有关，可能限制治疗选择，具体合并症的影响程度因临床情况而异。某些需要住院和紧急治疗的急性恶性表现与早期治疗有关，此类患者比没有急性恶性表现的患者更可能死亡。(3)部分报告使用任意节点定义延迟治疗时间，这种方法本质上存在缺陷。(4)现有研究都是回顾性的，在患者水平上使用前瞻性随机对照试验在临床和伦理上不可接受，可以修改以医院为基础的登记册，以便前瞻性地收集相关变量信息，促进研究。

四、总结

尽管诊断和治疗技术的快速发展已改善肺癌的治疗疗效，然而癌症治疗的复杂性和外部环境的影响仍可能导致治疗时间的延迟。然而，过度延误可能增加全因死亡率。量化癌症延迟治疗对生存的影响，对于资源分配、质量改进是必要的。综上所述，(1)肺癌治疗的及时性受教育水平、收入、地理位置、年龄、疫情等多种因素的影响，需进一步提高肺癌筛查及治疗的全民意识水平，加强宣传。(2)对于延迟治疗时间，可以初步得出一些建议：①建议Ⅰ期NSCLC患者诊断后8周内进行手术，如有特殊情况，12周内进行手术；惰性肺癌可以适当延长诊断后的手术时机，但尽量在诊断后120天内；②建议Ⅱ期NSCLC患者诊断后2月内完成手术；③建议新辅助治疗结束后6周内进行手术治疗；④ IA期NSCLC患者延迟楔形切除术(90～120天)可能比早期SBRT(0～30天)有更好的生存获益；⑤如果患者肺癌术后身体条件允许，建议30～60天内进行辅助化疗；⑥延迟化疗对患者预后影响的研究差异较大，需对这部分人群进行精细的分层研究；⑦对于合适基因突变患者，3周内进行靶向治疗。现有证据不允许对延迟的危害进行准确量化，本文建议的安全延迟期限是相对保守的，应根据不同的社会现象进行变通应用。(3)研究需正确地控制因果链中的中间环节，适当控制混杂因素，前瞻性的收集相关变量信息。