半夏泻心汤治疗糖尿病及其并发症的研究进展

李培红 李 凯 詹子琦

糖尿病是21世纪增长最快的全球突发卫生事件之一,根据2021年国际糖尿病联合会(IDF)最新数据显示20～79岁人群的全球糖尿病患病率约10.5%(5.366亿人),预计到2045年将上升至12.2%(7.832亿人)[1]。2021年中国糖尿病患者已达到1.41亿,是全球糖尿病患者最多的国家,数据远超2011年的0.9亿,中国每年死于糖尿病的人数也最多,约为140万[2]。截止到2021年,全球糖尿病相关卫生支出估计为9660亿美元,预计到2045年将达到1.054万亿美元[1]。

糖尿病是一种严重的慢性疾病,当身体不能产生足够的胰岛素或不能有效利用时就会发生。1型糖尿病是儿童时期糖尿病的主要类型,患者需要胰岛素才能生存。2型糖尿病是最常见的糖尿病类型。两者病因都尚不完全清楚,可能与不良生活方式、肥胖和家族史等相关。治疗方面,首选是调整生活方式,若仍控制不佳,再予口服药物干预,二甲双胍是一线药物。如果单一抗糖尿病药物治疗还不够,现在有一系列联合治疗选择。如果非胰岛素药物无法达到血糖控制,则可能需要注射胰岛素将高血糖控制到推荐水平。但是大多数患者往往在发病早期控制不佳,致使出现一系列并发症,如糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病胃轻瘫、糖尿病神经病变。中药复方具有多靶点的特点,在治疗糖尿病方面有着天然优势。中医学将糖尿病归属于“消渴”范畴,临床研究证实半夏泻心汤是治疗消渴的良方。本文对半夏泻心汤治疗消渴的研究现状进行系统综述。

1 探析消渴病机及半夏泻心汤治疗消渴的理论基础

1.1 消渴探源中医学未见糖尿病之说,根据其临床表现,发现其类似于“消渴、消中、脾瘅”等病证。《素问·奇病论》中言:“夫五味入口,藏于胃,脾为之行其精气……甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴”。现代医学提出“高脂血症是糖尿病发生的重要病因之一”的观点,两者观点不谋而合,反之,糖尿病又可加重糖脂代谢紊乱,研究表明糖尿病患者脂类代谢紊乱的发病风险是一般人群的3倍[3]。宋代陈无择所著《三因极一病证方论》中提到“消中属脾,瘅热成,则为消中……多食数溲,为消中”。消中属于渴病之一,上文提到的消中与糖尿病患者表现出的多食多尿情况相符。

1.2 消渴病机发微东汉张仲景在《金匮要略》中云:“趺阳脉浮而数,浮即为气,数即为消谷而大坚,气盛则溲数,溲数即坚,坚数相抟,即为消渴”。篇中所言之趺阳即胃脉,浮而数为胃气热,火盛消谷善饥,气盛消水小便数,提出了胃热是消渴的病因之一。明代周之干《慎斋遗书·渴》中云:“盖食多不饱,饮多不止渴,脾阴不足也”。清代名医张锡纯指出,消渴“其证起于中焦,是诚有理,因中焦膵(胰腺)病,而累及于脾。盖膵为脾之副脏……不能通调水道则小便无节,是以渴而多饮多溲也”。金代刘完素《素问玄机原病式》所说:“病燥热太过,而脾胃干涸成消渴者,土湿之气衰,宜以寒温之药,补阴泻阳,除热润燥,而土气得平,是谓补其脾土之本也”。

金代医家成无己在其《伤寒明理论》中提出此病病机为“胃气空虚,客气上逆”,属“胃虚有热”为病。因此得出结论,脾虚胃热,是糖尿病发病的重要病机之一,应以辛开苦降调理脾胃治疗此病[4]。

1.3 方证分析消渴病机为脾胃运化失和,痰浊之邪内生,气血乏源发为此病。泻心汤类方辛开苦降,可调畅气机,寒温并用;可调和阴阳,平衡中州,脏腑调和,气机调畅[5]。中州为上下之枢,黄芩、黄连苦以折之,干姜、半夏辛也开之,寒温并用达到温而不耗胃阴,寒而不伤脾阳之效,调和中州之气。参草枣养中气兼生津液。此病根本在于脾虚,用其补虚又兼顾阴液。半夏泻心汤辛开苦降甘调,复中州升降,调和寒热虚实,切中此病中州功能失调、气机升降失常、脾虚胃热之病机。

2 半夏泻心汤的临床应用

在糖尿病的治疗中,半夏泻心汤治糖尿病及其并发症有诸多报道,尤以糖尿病胃轻瘫的报道为多。治疗方面,半夏泻心汤既可原方基础上加减,又可与其它方剂联合应用,还可与西药联合应用。通过随机对照试验研究,将半夏泻心汤与控制血糖的常规基础治疗方案进行比较,发现半夏泻心汤能起到较好的治疗效果。

2.1 半夏泻心汤在糖尿病中的应用研究发现半夏泻心汤能够降低空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平[6-14],能够改善胰岛素(Fasting Serum Insulin,FINS)、胰岛素抵抗指数均明显降低[8]及胰岛素敏感指数[6],能够使胰岛β细胞增加,提高胰岛β细胞功能[10]。同时对于机体免疫有一定的调节,降低CD8+,升高CD3+、CD4+和CD4+/CD8+,改善机体免疫水平[7],同时降低总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平,对高密度脂蛋白胆固醇有升高作用,通过调节脂代谢间接调节血糖[8,15]。半夏泻心汤对于胃肠道有重要的调节作用,能够降低胃泌素、胃动素、体重指数水平,其可能是通过促进血清GLP-1的分泌,调节胃肠激素,纠正脂代谢进而起到降糖作用[15],并对消化系症状有明显的改善,缓解便溏、呕恶纳呆、水谷不消等症状,减少了不良反应发生率[8,13,14]。综上所述,半夏泻心汤能够降低血糖、改善脂质代谢、调节机体免疫力及胃肠系统、提高胰岛功能、延缓血管病变,且不良反应发生率低,使用更加安全[16]。

2.2 半夏泻心汤在糖尿病并发证和继发疾病中的应用临床上糖尿病并发症和继发疾病是导致患者死亡的主要原因,如糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病胃轻瘫、糖尿病神经病变、糖尿病血脂异常进而导致心脑血管病变,糖尿病继发失眠、抑郁等,众多并发症和继发疾病困扰着糖尿病患者,加重其痛苦和经济负担。研究证实半夏泻心汤对糖尿病并发症和继发疾病具有一定的改善作用。

2.2.1 糖尿病肾病糖尿病肾病是糖尿病主要的并发症发之一,邬嘉琛教授认为糖尿病肾病中后期,主要病机为湿浊阻滞脾胃,使其和降失调,治则以通降胃气为主,常用半夏泻心汤合枳术丸加减治疗,运用和法治疗又体现了“六腑以通为用”的理论[17]。朱晓荣等[18]用加味半夏泻心汤联合百令胶囊治疗糖尿病肾病患者,辨证则选择气阴两虚兼湿浊中阻型,研究结果显示治疗组肾功能、24 h尿蛋白定量、肾小球滤过率较对照组相比均有显著改善。

2.2.2 糖尿病胃轻瘫糖尿病胃轻瘫(DGP)是糖尿病的常见并发症之一,国外研究表明其发病率为30%～40%[19]。郭珺等[20]采用半夏泻心汤联合温针治疗DGP,评价指标选用胃动素、生长抑素和瘦素,其中瘦素是重要的抑制摄食因子。研究证明观察组总有效率为97.7%,可明显缓解DGP患者的临床症状,降低胃动素和瘦素水平,生长抑素水平高于对照组。苏虹霞等[21]利用半夏泻心汤联合α-硫辛酸来治疗DGP患者。治疗组能显著改善DGP患者的胃排空功能,患者血浆胃动素及糖化血红蛋白水平明显下降,优于莫沙必利片口服治疗。崔国良等[22]研究香砂六君合半夏泻心汤对糖尿病胃轻瘫大鼠胃动力影响,给药8周后,与造模组比较,香砂六君合半夏泻心汤组大鼠胃排空率升高,胃窦组织中胃窦Cajal间质细胞数量增加,c-kit蛋白表达升高而α-SMA蛋白表达降低,纤维化程度明显减轻,血清中胃泌素和胃动素含量降低,P物质和胆囊收缩素含量升高。实验研究进一步总结半夏泻心汤治疗糖尿病胃轻瘫的机制,认为它通过抑制ICC凋亡、调节肠道菌群比例、抑制炎症因子释放、提高肠道屏障功能、调节胃肠激素、降低血糖及改善胰岛素抵抗等机制治疗糖尿病胃轻瘫[23,24]。

2.2.3 糖尿病神经病变糖尿病神经病变属于临床常见病,糖尿病胃肠神经病变属于糖尿病神经病变的一种,主要表现为胃肠功能障碍,此病对于糖尿病患者来说具有极大痛苦。吴晖等[25]研究证实半夏泻心汤联合双侧天枢穴位贴敷,能够治疗糖尿病性腹泻,研究发现观察组双歧杆菌、拟杆菌菌落数量均增加,乳酸杆菌、肠球菌、肠杆菌及酵母菌菌落数量均减少,血清SS水平增加,其机制可能与调节肠道菌群及胃肠激素相关。殷久丽[26]运用半夏泻心汤联合甲钴胺作为观察组,研究发现观察组治疗总有效率高于对照组,恶心、呕吐、腹胀等发作次数少于对照组,胃半排空时间短,5-羟色胺、胃泌素、胆囊收缩素水平高,胃动素、生长抑素水平低,试验证明半夏泻心汤联合甲钴胺能够改善胃肠功能。

2.2.4 糖尿病合并血脂异常糖尿病患者其体内糖脂代谢紊乱,从而导致其血脂的水平出现异常,进而出现动脉粥样硬化性病变,从而增加其发生心脑血管系统疾病的危险。邓仲麒等[27]用半夏泻心汤联合耳穴埋豆法治疗糖尿病合并血脂异常患者,有效率97.14%,治疗8周后发现患者血清TC、血清TG、血清LDL-C、FBS、P 2 h PG和HbAlc的水平均低于单独使用降糖及调脂药物,半夏泻心汤改善了患者血糖和血脂的水平。

2.2.5 糖尿病失眠糖尿病失眠常见于2种原因,一种是由于糖尿病患者存在脑部微循环障碍,导致组织供血不足,并使自主神经功能紊乱,进而引发失眠。另一种原因是由于糖尿病患者夜间经常出现低血糖情况以及尿频情况,降低了夜间睡眠质量[28]。蓝锡榕[29]运用半夏泻心汤联合二甲双胍治疗2型糖尿病伴失眠患者,总有效率为90.48%高于二甲双胍联合艾司唑仑组的73.81%,服药后研究组深睡眠时长高出对照组,但睡眠等待时长短于对照组。

2.2.6 糖尿病伴抑郁2型糖尿病患者的生存期越来越长,同时带来了较多的继发性疾病,其中糖尿病继发抑郁症是临床常见的继发疾病[30]。陆娟等[31]在常规降糖治疗基础上加用半夏泻心汤治疗2型糖尿病伴抑郁症,共治疗4周,观察发现加减半夏泻心汤能够降低糖化血红蛋白、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分、IL-6和CRP水平,改善了患者的主观情绪感受,并能有效降低糖化血红蛋白及相关炎症因子指标。

3 总结和展望

综上所述,半夏泻心汤治疗糖尿病及其并发症、继发疾病都有较好效果,且安全可靠,不良反应发生少。但是目前临床研究存在不足,现提出几点建议:①半夏泻心汤临床研究的样本量,目前发现其临床研究存在样本量小,试验设计单一的问题;②中医学博大精深,要深入挖掘半夏泻心汤的功用,以便更好地服务于临床。且相信随之临床数据的增加,包括半夏泻心汤在内的更多经典名方将会被发掘,中医药具有多靶点、多通路、不良作用少和耐药性低的优势值得被广泛推广应用。