皮肤鳞状细胞癌治疗研究进展

覃鑫瑞 张 顺 薛 斌

重庆医科大学附属第一医院烧伤整形科,重庆,400016

皮肤鳞状细胞癌是最常被诊断的非黑色素瘤皮肤癌之一,近年其发病率在全球范围内逐渐上升。cSCC 源于非典型表皮角质形成细胞不受控制的增殖,可能是长期表皮内发育不良的结果。目前已知肿瘤发展是一个渐进的过程,从光化性角化病(actinic keratosis,AK)到侵袭性cSCC的恶性演变过程中有几个组织学和病理学定义的阶段。因此我们应该在不同阶段提供不同的治疗方式,虽然cSCC很少转移,但随着病情进展将破坏局部皮肤,累及软组织、软骨和骨骼。手术方法是最有效和最有效率的治疗方法,但随着美容/功能要求的提升,出现了许多新研究成果。本综述对目前出现的治疗方式进行归纳,以便临床医生给出更加具体及合适的治疗方案。

1 手术治疗

手术是cSCC的主要治疗方法,清除肿瘤是手术的主要目标。此外,保存功能和美容需要是治疗相关目标。大多数cSCC单纯通过手术切除成功治疗,治愈率超过90%。目前可为原发性cSCC 患者提供两种不同的手术治疗方式:具有安全切缘的常规手术和显微控制手术(micrographically controlled surgery,MCS)。与常规手术复发率(3.1%～8.0%)相比,MCS提供的R0(即在原发肿瘤部位镜下未见癌细胞)切除率最高,超过90%,复发率更低(0%～4%)。不论何种手术方式,通常术后均需要重建手术(即皮瓣或移植物闭合)来修复肿瘤切除导致的组织缺损,但重建需要在组织学确认切缘清晰之后进行。需要广泛切除治疗肿瘤时,应由具有适当重建专业知识的外科医生(皮肤外科医生、整形外科医生或头颈外科医生)进行。

1.1 标准切除与术后切缘评估 cSCC常见治疗方法是标准切除,然后进行术后切缘评估。需要对肿瘤周围正常组织和病理学报道的阴性切缘进行安全边界确认,以尽量减少局部复发和转移的风险［1-3］。一般而言,回顾性分析、前瞻性观察研究和头颈部鳞状细胞癌临床标准切除手术观察性研究的汇总分析报道,5年无复发生存率高于90%,复发率低于6%。由于cSCC有低危或高危因素,应根据亚临床扩展和肿瘤复发的风险来决定安全切除切缘［4］。对于直径小于2 cm的低风险cSCC,在前瞻性研究中,4 mm切缘已达到95%～97%的治愈率［2］。指南指出,缺乏高危特征的肿瘤切缘在4～6 mm之间［5-8］。欧洲共识小组建议低风险cSCC切缘为5 mm［5］。除此之外,对于高风险cSCC,尽管需要更广泛的安全切缘,但没有关于适当安全切缘的统一建议。美国皮肤病学会(american academy of dermatology,AAD)和美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)指南建议高风险部位(头皮、耳朵、眼睑、鼻子、嘴唇)或具有其他高风险特征(组织学分级≥2、皮下组织侵犯)的cSCC安全边界,病变直径<1 cm、1～1.9 cm,≥2 cm切缘至少为4 mm,6 mm和9 mm［9-11］。对于最大临床直径>2 cm的cSCC或伴有其他高危因素的cSCC,切除切缘至少需要5 mm［2,5,12］。欧洲共识小组建议高风险鳞状细胞癌的切缘为6～10 mm［2］。此外,对于受多种侵袭性cSCC(即手背侧或头皮)影响的患者,整体切除受累区域并随后进行植皮可能是一种有效的手术策略,切除深度应包括皮下组织［5］。如果切缘阳性,应进行再切除,而当切缘因组织萎缩而超出推荐的安全切缘时,应考虑进行更广泛的切除［5］。

1.2 显微控制手术 MCS是一种切除皮肤肿瘤的手术技术,在水平切片中处理皮肤组织并在显微镜下检查它们,直到所有边界都没有肿瘤。显微控制手术有两种技术:莫氏显微外科手术(mohs micrographicsurgery,MMS)和3D组织学［13］。这两种技术不同,因为前一种使用冰冻切片,而第二种使用石蜡切片［13］。MCS通过冰冻切片对肿瘤切除边界进行术中检查,这样做是为了确认肿瘤在切口闭合之前完全切除［14］。MCS还避免了不必要地切除未受累组织,这对位于关键解剖部位的肿瘤很重要［5,14］。MMS是第一种旨在确保完全切除肿瘤和避免不必要切除健康组织的技术［15］。自推出以来,MMS一直被认为是局部侵入性、高风险皮肤癌切除的一线外科手术。当必须最大限度地保存未受影响的组织时,MMS特别有用。经典MMS是在局部麻醉下进行的日间手术,涉及以下步骤:绘制手术图、原发肿瘤减瘤、组织层切除、冰冻切片处理和分析、从受累区域重新切除更多组织及重建手术缺损。MMS治疗最常见癌症是cSCC和基底细胞癌,尽管MMS也用于去除其他皮肤癌,如隆突皮肤纤维肉瘤,Merkel细胞癌和恶性雀斑病。关于鳞状细胞癌,一项前瞻性多中心病例系列研究显示,MMS术后的5年复发率为3.9%。原发性鳞状细胞癌患者的复发率为2.6%,既往复发性鳞状细胞癌患者的复发率为5.9%(P<0.001)。鉴于5年复发率较低,作者强调了控制切缘切除对SCC的重要性。最近一项针对接受MMS或标准切除治疗的SCC患者回顾性队列研究也显示,标准切除后复发风险为8%,高于MMS的3%,并且在整个随访期间,标准切除的累积复发率高于MMS。当调整肿瘤大小和深部肿瘤浸润时,MMS治疗复发风险比标准切除治疗低3倍(调整后的风险比(HR)0.31,95%可信区间0.12～0.66)［15-17］。虽然在cSCC中,可以更好地评估石蜡切片中的肿瘤扩展,但在冰冻切片中存在假阴性结果可能。因此,对于高危cSCC患者,石蜡包埋切片评估和延迟闭合是首选,使用整体环周深部切缘评估式切除术(CCPDMA或3D手术)［14,18,19］。这些程序也特别适用于需要全身麻醉的肿瘤患者。

1.3 区域淋巴结疾病的手术 关于鳞状细胞癌患者区域淋巴结疾病的治疗指南很少,且大多基于对头颈部黏膜鳞状细胞癌的研究为基础［20］。由cSCC引起的淋巴结转移患者应接受手术治疗,类似于受其他皮肤肿瘤(如黑色素瘤或Merkel细胞癌)的患者。当无手术指征时,针对患者相关因素,一般考虑由多学科小组采用非手术方法治疗。淋巴结转移的手术治疗是治疗性局部淋巴结清扫术［5,9,12］。对于淋巴结阴性的cSCC患者,不推荐进行择期或预防性淋巴结清扫术,因为cSCC患者的淋巴结转移率低、发病率高,且在黏膜、头颈部鳞状细胞癌患者中的证据有限［21,22］。缺乏高质量的研究、随机临床试验和大型前瞻性队列研究。

2 低风险鳞状细胞癌有限病例手术的替代治疗

2.1 刮除术和电灼术 没有前瞻性研究将刮除术和电灼术(C&E)与其他治疗方法进行比较。AAD指南中的专家共识指出,C&E可考虑用于小型低风险原发性cSCC(基于国家综合癌症网络风险分层)。有经验的手部刮除术和烧灼术(2个周期)可以在小的低风险肿瘤和特定病例(多发性cSCC 患者)中进行,但手术始终优于这种盲法。终末毛皮肤(如头皮、耻骨或腋窝区域以及男性胡须区域)的cSCC病例必须排除在治疗之外［9,23,24］。NCCN指南报道,对于小风险和低风险的原发性鳞状细胞癌,可考虑刮除术和电灼术［9,24］。

2.2 冷冻疗法和光动力疗法 AK是一种上皮内肿瘤,在大多数情况下,发生在长期暴露在阳光下的区域。AK的治疗旨在预防cSCC,冷冻疗法和光动力疗法与咪喹莫特的联合已被证明是AK的潜在治疗选择。然而,没有全面的系统研究在文献中讨论这一概念,同时考虑到有效性和安全性［25］。通过比较冷冻疗法、咪喹莫特(IMQ)和光动力疗法(photodynamics therapy,PDT)等治疗方式的有效性和治疗持续时间来研究AK的管理,最终发现PDT清除率最高,复发率中等,治疗持续时间最短,就诊次数最少,提示PDT可能是AK治疗的首选［26］。5%氮酮提高5-ALA-PDT治疗皮肤鳞状细胞癌的疗效［27］。对观察性研究的系统回顾和汇总分析报道了冷冻治疗后的低复发率,但大多数都是小而低风险的cSCC。AAD指南指出,当更有效的治疗方式禁忌或不切实际时,可以考虑低温手术治疗低风险cSCC。然而,在选择性低风险cSCC患者中,广泛的局部癌变,可以提供冷冻治疗。

2.3 病灶内细胞抑制药物 在AK清除的情况下,可考虑病灶内细胞抑制药物,例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、博来霉素或干扰素。如果肿瘤不能完全消退,应完全切除病变,因为它可能隐藏侵袭性cSCC［5］。

3 放射治疗

放射治疗(radiation therapy,RT)可用于cSCC ,由于cSCC特征(即局部晚期和/或不可切除的病变)或患者特殊性(例如多发病,体弱老年患者,高风险手术患者)或患者选择拒绝手术及不符合手术条件的患者替代原发性治疗。对于美学上(如颈部或头部)或功能上(如嘴唇或眼睑)肿瘤敏感部位的cSCC患者,也可以考虑初次放疗。对于小型cSCC,明确的根治性原发性RT也是一种很好的替代治疗选择［28,29］。

由于RT治愈率较低,且有相当数量的病例在治疗后复发,手术应尽可能优先。事实上,根据对14项观察性研究的meta分析,1018例原发性cSCC患者在一线放疗后局部肿瘤的平均复发率约为6.4%［30］。然而,尚无强有力的科学证据来比较患者术后和确切RT后的生存率［5,29］。放疗不良反应虽然相对罕见,但包括放射性皮炎、色素减退/色素沉着过度和毛细血管扩张。此外,已有遗传性疾病的患者存在更高的放射敏感性风险(即Gorlin综合征或共济失调毛细血管扩张症),因此不推荐在这些病例中进行原发性放疗［31］。年轻也可能是原发性放疗的条件性禁忌证,因为随着时间推移,晚期慢性不良反应(如毛细血管扩张、皮下硬化和/或皮肤癌)变得更加明显［32］。

对于存在肿瘤复发高危因素(包括切除后切缘阳性且无法再切除)的cSCC患者,及神经周围浸润病例,应考虑术后放疗(postoperative radiotherapy,PORT)［31］。尽管不完全切除被证明是cSCC复发的高危因素,明显的切除率(7%～18%)显示手术切缘阳性,但关于RT治疗cSCC术后阳性切缘影响的科学证据相当缺乏［31］。然而,对下唇术后切缘阳性cSCC 的PORT 研究显示局部复发率为6%,而未经治疗的cSCC复发率为64%［30］。

PORT强烈推荐用于有淋巴结和/或腮腺转移的cSSC 患者(除非仅有一个小的淋巴结受累而无囊外扩散)［31］。2005年的一项研究评估了167例有淋巴结转移的cSSC患者,与仅接受手术的患者相比,接受PORT的患者的复发率(20%比43%)和5年DFS率(73%比54%)显著降低,例如,Harris 等对349例头颈部cSCC伴神经浸润或局部转移患者的OS和DFS进行回顾性分析,证实PORT可以改善生活质量并降低这种情况下的死亡风险［33］。PORT也可考虑用于其他高危肿瘤因素,例如厚度>2 mm(尤其是6 mm或更大)的病变,或直径>2 cm或分化不良的病变,以及免疫抑制患者。

4 电化学疗法

电化学疗法(electrochemicaltherapy,ECT)是不适合标准治疗或标准治疗后复发的 cSCC 的替代治疗方法,包括静脉注射(IV)或瘤内(IT)化疗药物,如顺铂或博来霉素,结合局部应用的电脉冲,透化肿瘤细胞膜以增加其细胞毒性［34］。一项临床观察研究显示:博来霉素联合电化学疗法治疗颜面部巨大皮肤癌近远期疗效均较好［35］。一些回顾性研究和一项meta分析显示,接受 ECT 治疗的患者中有20%～70% 表现出良好的局部反应和疾病控制,而在一项针对cSCC患者的前瞻性研究中,欧洲头颈部电化学疗法研究机构在2个月的随访中完全缓解率为55%,疾病进展率仅为4%［36,37］。这些研究的结果与ECT纳入几个欧洲国家的临床指南一致,包括英国,意大利和德国［38,39］。

5 免疫治疗

cSCC的特点是突变负担高。此外,肿瘤免疫微环境的特征是免疫细胞群改变、免疫检查点表达和免疫环境平衡改变,有利于免疫抑制,使肿瘤能够逃脱免疫监测［40,41］。免疫抑制患者发生cSCC的风险增加,反映了免疫监测在这种癌症的发病机制中的重要作用。因此,cSCC表现出对全身免疫治疗有反应的实体肿瘤特征［40,41］。此外,程序性死亡(PD)配体1(PD-L1)的表达或干扰素(IFN)-γ基因标记的存在是预测免疫检查点抑制剂(ICI)反应的潜在生物标志物。

程序性细胞死亡1(PD-1)免疫检查点抑制已被证明对不适合根治性治疗的转移性或晚期皮肤鳞状细胞癌(cSCC)患者非常有效［42］。为评价西米普利单抗(cemiplimab)在局部晚期皮肤鳞状细胞癌新辅助治疗中的疗效。78例患者入选并接受了西米普利单抗治疗。数据截止时,该研究随访的中位时间为9.3个月(IQR为5.1 ～ 15.7)。在34例患者中观察到客观缓解(44%;95%CI32～55)。最佳的总体疗效为10例(13%)患者完全缓解,24例(31%)患者部分缓解［43］。最近的一项2期研究表明,西米普利单抗新辅助治疗耐受性良好,并在70%的患者中诱导组织学反应。正在进行的试验正在评估ICI作为高危cSCC辅助治疗的潜在贡献［44］。

2017年4月纳武利尤单抗 (nivolumab)被 EMA(european medicines agency,EMA)批准用于晚期头颈部 cSCC,同时也是目前唯一在中国获批治疗头颈部 cSCC 的二线用药［45］。西米普利单抗是同时获得美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)和欧洲药品管理局的批准,用于不适合根治性手术或放疗的转移性或晚期cSCC患者,批准的固定剂量方案是每三周静脉注射350 mg。在基于体重和固定剂量的组中均观察到持久反应和相似的安全性［46］。2020年,PD-1抑制剂帕博利珠单抗也获得FDA的批准。

6 靶向治疗

《欧洲皮肤侵袭性鳞状细胞癌跨学科指南》建议对免疫治疗无效或有禁忌症的患者使用靶向治疗［47］。靶向治疗的药物主要为表皮生长因子受体抑制剂(epidermal growth factor receptor,EGFR抑制剂)。EGFR是一种跨膜糖蛋白,具有细胞外结合结构域,以及通过MAPK和PI3K等途径调节细胞增殖的细胞内酪氨酸激酶结构域［48-50］。EGFR在cSCC中高度表达,但其作为治疗药物靶点的作用尚不清楚。两种EGFR单克隆抗体,西妥昔单抗和帕尼单抗在临床试验中进行了评估。特别是,西妥昔单抗在不同的情况下进行了测试:在转移性疾病患者中作为一线治疗,在因合并症而不适合手术治疗的局部晚期 cSCC(locally advanced cSCC,LacSCC)患者中联合放射治疗(radiation therapy,RT),或因不可能进行根治性干预而不适合手术治疗的患者中联合RT,或与美观/功能损伤风险患者一起使用。此外,作为辅助治疗,它已被测试为单药或与铂盐和5-氟尿嘧啶联合使用［51］。在西妥昔单抗辅助治疗头颈部乳鳞状细胞癌的前瞻性试验中,2年总生存率为75%,5年总生存率67.5%。两年期DFS为70.8%,五年DFS为55.9%。西妥昔单抗耐受性良好,对于疾病复发或进展风险高的患者,使用西妥昔单抗加放疗可能是治疗头颈部鳞状细胞癌的合理方法,但尚需进一步研究［29］。

一项回顾性研究评估了58例患者的西妥昔单抗治疗,即使在老年受试者中也显示出良好的安全性。6周和12周时,客观缓解率(ORR)分别为53%和42%。中位无进展生存期(PFS)和总生存期分别为9.7个月和17.5个月［52］。帕尼单抗在lacSCC治疗中也表现出优势。这些研究在缓解方面已经取得了结果,但仍需要在更大、更均匀的病例系列上进行验证［51］。在一项II期研究中,口服抗EGFR药物吉非替尼在40例晚期cSCC患者中以每日25 mg的剂量进行了评估。总有效率为16%,中位PFS为3.8个月［53］。对于不适合抗PD-1治疗或抗PD-1难治性患者,可给予表皮生长因子受体抑制剂和/或化疗［51］。靶向EGFRshR-NA联合化疗药物雷帕霉素在抑制CSCC细胞Colo-16的增殖、迁移和侵袭方面具有协同增效作用［54］。

7 化学治疗

用于鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)治疗的化疗药物有顺铂、阿霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤和博莱霉素。它们作为全身治疗的作用主要局限于晚期cSCC治疗中的某些特定情况,特别是在缺乏有效治疗替代方案的情况下,因为没有足够有力的证据表明使用它们(单独使用或与类维生素A或干扰素-α联合使用)可以改善预后,无论是作为新辅助治疗还是辅助治疗［55,56］。

在晚期cSCC中,化疗治疗的证据仅限于几个病例系列和一些2期研究［57］。Behshad等分析了28项研究中观察到的119例lacSCC患者的全身治疗效果。以铂为基础的单药治疗的反应率为50%,与5-FU联合时反应率更高。然而,与5-FU联合使用获得了最好的结果。毒性(即恶心和腹泻)不可忽视,特别是对综合疗法［58］。Trodello等对1989-2014年文献报道的60例转移性cSCC(metastatic cSCC,McSCC)进行了系统综述［59］。患者完全缓解率为22%,总缓解率为45%,中位无病生存期(DFS)为14.6个月(范围3～112个月)［60］。由于与免疫检查点抑制剂治疗晚期cSCC相比,一线化疗反应较低,毒性较大,因此应限制用于不符合免疫治疗条件的患者(即近期有器官移植或其他免疫抑制条件的患者)。如果在免疫治疗后或治疗期间肿瘤进展,化疗可作为二线治疗［57］。

8 小结

皮肤鳞状细胞癌是一种常见的皮肤癌,治疗方式因患者病情和个体化需求而异。手术切除是治疗早期皮肤鳞状细胞癌的首选方法,而放射治疗、冷冻治疗和光动力治疗等方法可能适用于某些特定情况。化学治疗通常用于晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌。治疗过程中需要根据患者病情的动态变化来调整治疗方案,可以整形外科、肿瘤科、皮肤科等多学科合作,为cSCC患者提供更加个性化和最有效的治疗方案,以求达到更好的临床疗效。目前越来越多的免疫治疗,EGFR抑制剂,新辅助治疗在一些cSCC 病例亦得到了肯定。随着对 cSCC 发病基础分子基础的深入了解,未来的研究将可能最终发现一些分子标记,通过这些标志物反映肿瘤分化状态,患者可以被分层给予直接针对其细胞来源的致癌驱动因子药物,并能明确对这些靶向和免疫治疗的反应,避免耐药性。基因治疗目前研究火热,相信未来会有更有效、更具体、更方便的治疗方式针对皮肤鳞状细胞癌的患者。