点击化学：科学家的“系扣”游戏

2023-03-08撰文杨先碧

大自然探索 2023年2期

撰文杨先碧

我们的衣服大多分为左右两边，依靠扣子和扣眼连成整体。如果合成化学物质能像系扣子一样简单易行，那新物质的发现效率将可大大提高。

点击化学就如同系扣那样简单易行

美国科学家卡尔·巴里·沙普利斯和丹麦科学家莫滕·梅尔达尔发现了如同系扣子的化学合成方法，沙普利斯称这种方法为“点击化学”；美国女科学家卡罗琳·贝尔托齐将这种方法推广到对生物体内生理活动的化学研究中。他们三人因在“点击化学”领域的突出贡献，而共同获得了2022 年诺贝尔化学奖。

沙普利斯的开创性贡献

科学发现有两种路径：第一，将简单问题复杂化；第二，将复杂问题简单化。长期以来，化学家希望构建越来越复杂的分子，因为这意味着这些大分子的功能基团更多，用途会更大。然而，这样的构建意味着需要耗费更多的时间和投资，而且失败率也随之增高。因此，新的功能性药物或材料的开发成本特别大。

科学家在构建复杂分子时，常常对不同的目标分子采用不同的合成方法。美国科学家沙普利斯在研究中不喜欢这一套烦琐的流程，而是喜欢将复杂的构想不断地进行简化。在一次和同事吃快餐的过程中，他想到化学合成或许也可以像制造快餐那样，具有标准化的制作方法。

化学物质的合成无非是将一个分子和另一个分子连起来，这种连接通常都是有套路的，所以形成了各种各样的化学反应类型。只不过，这些套路实施起来往往不太容易，尤其是有机大分子的合成更加不容易。有机大分子是以碳链为主要“骨架”的分子，然而碳原子与碳原子的结合并不容易，因为每个碳原子需要形成四个化学键。沙普利斯曾对媒体表示：“化学家的绊脚石之一是碳原子之间的化学键。”

沙普利斯想到，如果将有机分子的碳链作为基础，寻找到合适的“系扣”，就可以将两种有机分子轻松结合起来，那有机合成反应实施起来就会轻松很多。显然，这种“系扣”不可能是碳原子本身。经过多次尝试，沙普利斯发现氮原子或氧原子可以充当“系扣”，这是因为氮原子只需要形成三个化学键，氧原子只需要形成两个化学键。

举例来说，将含有叠氮基团的有机分子和携带炔基的有机分子混合在一起，在以铜离子为催化剂的条件下，两种有机分子通过氮原子连接到一起，成为一种含氮的有机大分子。实验结果表明，这样的化学反应果然顺利得多，而且氮原子的加入没有影响到有机大分子功能的发挥。

这种合成方法，有点像系扣子，也有点像系安全带：似乎只需要“咔嗒”（英文单词为click）一声，两个有机分子就连在一起了。因此，沙普利斯称这种方法为“click chemistry”，这或许被译为“咔嗒化学”或“系扣化学”更为合适，不过我国学术界和媒体通常将之译为“点击化学”。这倒也勉强说得过去，可以说这种化学合成方法像“点击鼠标”那样方便。诺贝尔化学委员会主席约翰·奥奎斯特也在公报中说：“今年的化学奖成果不是用复杂方法处理简单问题，而是用简单方法处理复杂问题。”

一种点击化学反应方程式（铜催化下的叠氮化物和端炔基烃环加成反应）

沙普利斯提出“点击化学”概念的时间是2001 年，也就是这一年，他因之前在手性催化氧化反应方面的突出贡献获得了诺贝尔化学奖。因此，沙普利斯成了少数几个两度获得诺贝尔奖的科学家。虽然沙普利斯已经81 岁了，他还奋战在科研一线，他声称自己还有一些奇特的创意等待自己去完成。当然，沙普利斯也并非命运的宠儿，他也是在许多次失败后才获得了成功。他曾经告诉媒体：“我的精神字典里没有失败一词，我那些看似行不通的想法总是可以激发更多的创意，我会尝试一切可以做的事情。”

沙普利斯是中国科学院外籍院士。他与中国结缘较早，早在20 世纪80 年代末，他就受邀来到中科院上海有机化学研究所开设讲座。2014年，沙普利斯发现了六价硫氟交换反应，这是点击化学领域最具代表性的有机合成反应之一，而阐述该发现的论文的第一作者是来自中国的董佳家博士。2016 年，沙普利斯成为上海有机化学研究所的兼职教授，并在这里建立了“点击化学”实验室。2017 年，他被授予 “中国化学会荣誉会士”称号。

梅尔达尔也是先驱者

就在沙普利斯忙着发展点击化学的时候，梅尔达尔也在实验室里完成了和沙普利斯类似的有机合成反应。梅尔达尔在用铜离子催化合成一种有机分子时，意外发现原料炔烃和中间产物叠氮化物发生了奇妙的化学反应，生成了具有环状结构的有机分子。

梅尔达尔敏感地意识到这一意外发现的重要意义，即可以将一些有机大分子的合成变成标准化的操作。举例来说，我们想用有机分子A 和B 来合成C，可以先将A 转化为带有叠氮基的分子D，再将B 转化为带有炔基的分子E，D 和E 就可以顺利地合成C，其难度比直接用A 和B 来合成小得多，而效率则要高得多。而且，这样的操作模式对不少有机分子都适用。

用生物正交反应开发的药物可以分解癌细胞表面的聚糖

梅尔达尔将自己的发现写成了一篇论文，于2002 年发表在了知名学术期刊《有机化学杂志》上，截至2022 年11 月23 日，这一论文已被引用了6777 次。同年，沙普利斯也在一篇论文中提出了利用叠氮基和炔基合成环状有机分子的化学反应。后来，叠氮基炔基环加成反应被化学家称为点击化学“王冠上的明珠”。由于梅尔达尔和沙普利斯独立地摘得了这颗明珠，所以他们都被认为是点击化学的先驱者。

2011 年9 月，中国与丹麦联合创办中国科学院大学中丹学院，梅尔达尔被聘为中丹学院纳米科学与技术专业的教授。梅尔达尔常常鼓励自己的中国学生要勇于创新，“不要局限在某种设计路线中，要从一些非经典的途径中寻找灵感”。

贝尔托齐开发生物正交反应

目前，点击化学在高分子化学、材料科学、药物化学中都有了广泛的应用。不少科学家对点击化学进行了应用和推广，而贝尔托齐的成就最为瞩目，因为她在2003 年提出了生物正交反应的概念，也就是将点击化学应用到生物体内，为药物制造提供了新的思路，为人们的生命健康提供了新的保障。

贝尔托齐从小就痴迷于探索自然奥秘，她的父亲是麻省理工学院的物理学教授，良好的家庭环境使她从小就对科学充满热情。20 世纪90 年代后期，贝尔托齐主攻免疫学研究，当时她在研究生物体内聚糖将免疫细胞吸引到淋巴结的生理机制，但是她难以对聚糖进行定位。

2003 年，贝尔托齐利用点击化学的方法，用铜离子作催化剂，成功地将荧光分子和聚糖结合在一起，从而利用追踪荧光的方法对聚糖进行了成功定位。然而，铜离子对生物是有毒害作用的。她进一步的研究发现，在没有铜离子的条件下，也可以用点击化学的方法在生物体内合成不少有机大分子，她将这类反应命名为“生物正交反应”。

点击化学让合成有机分子可以标准化

什么是生物正交反应？一般指能够在生物体内进行且不会干扰正常生理活动的化学反应。所谓“正”，指的是这些研究对生物有正向作用。生物正交反应的研究对象是脂肪、蛋白质、多糖等生物必需的有机大分子，研究过程对生物不会产生任何毒性或其他不良反应，而研究结果则有助于提升生物的健康活力。

现在，生物正交反应已经成为生物学中的新兴热门技术,是化学生物学这一新兴交叉领域的核心方向之一。经过近20 年的发展，十余种用于活细胞中的生物正交反应被发现或者开发，这些反应在活细胞成像、生物组学分析、疾病诊断、药物开发等研究中发挥了重要作用。

生物正交反应最具潜力的应用领域是药物开发。传统的药物研发从实验室开始，到生物体内试药需要一个漫长的过程。而贝尔托齐开发的生物正交反应主要在活细胞内完成，这就使得药物开发的时间大大缩短，新药研发的投入大幅降低。

近年来，贝尔托齐利用生物正交反应开发出抗癌新药：具有聚糖特异性抗体的活性酶药物。肿瘤细胞表面往往有不少具有自我保护作用的聚糖，正是这些聚糖让免疫系统对癌细胞的攻击失效。而贝尔托齐研发的新药可以分解癌细胞表面的聚糖，让患者自身的免疫系统有能力消灭癌细胞。目前，这种药物正在晚期癌症患者身上进行临床试验。

如果贝尔托齐的试验获得成功，那对人类来说是一个大大的福音，这大概也将是点击化学带给人类的巨大回报吧！

获奖者简介

卡尔·巴里·沙普利斯（Karl Barry Sharpless），1941 年4 月28 日生于美国宾夕法尼亚州，1968 年获得斯坦福大学博士学位，目前在美国斯克利普斯研究所担任教授。