脓毒症心肌病的治疗进展

聂 宁，王惠雨，周 荣 综述，鲁 彦 审校

1.兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730030；2.兰州大学第一医院急诊科，甘肃兰州 730030；3.甘肃省人民医院临床检验中心，甘肃兰州 730099

脓毒症是宿主对感染反应失调引起的多器官功能衰竭综合征[1]，若累及循环功能称为脓毒症心肌病(SCM)。最早在1984年PARKER等[2]报道，无基础心脏疾病的脓毒症患者左心室射血分数降低，随着脓毒症治疗的好转，受损的心脏功能可在10 d左右恢复到正常，因此提出了将这种脓毒症中暂时性、可逆性的心肌功能障碍称为SCM。但仍未有指南或专家共识对于SCM进行明确定义，2021年有学者将其诊断标准概括为左心室舒张及收缩功能障碍，伴或不伴右心室功能障碍[3]。SCM患者的病死率比无心肌损伤的脓毒症患者高35%～50%[4]。目前临床上对于SCM的治疗无统一的治疗原则，以对症治疗脓毒症为主，侧重于早期使用广谱抗菌药物、液体复苏及血管活性药物以维持组织灌注的恢复。早期液体复苏是脓毒症患者治疗的关键，但大量的液体负荷使心室充盈压增大，加重了患者心脏前负荷，血流动力学失衡从而影响患者预后[5]。因此，SCM的治疗有别于无心肌损伤的患者，本文从改善心功能药物、抗氧化应激药物、非药物治疗及潜在治疗靶点几个方面对SCM的治疗进展进行综述。

1 改善心功能药物

SCM表现为暂时性、可逆性的心肌收缩及舒张功能障碍。改善患者心功能是治疗SCM的基础，近年来新型的改善心功能药物对SCM的治疗作用是研究的重点。

1.1左西孟旦 左西孟旦作为一种钙增敏剂，可以增强心肌收缩力而不增加氧耗在SCM患者中发挥有益作用。左西孟旦不仅通过增加肌原纤维的Ca2+敏感性发挥正性肌力作用，而且能够减轻舒张期钙超载，改善心肌舒张功能，降低脓毒症大鼠病死率[6]。相反，临床研究表明左西孟旦与SCM患者病死率降低之间没有相关性，出现这一临床结果可能是因为左西孟旦导致了SCM患者不良事件的发生，患者心率加快，发生心律失常的概率更大，去甲肾上腺素需求更高，使已有心功能不全的患者心功能障碍进一步加重[7]。除此之外，有研究表明SCM中心肌收缩功能下降可能是一种适应性反应，盲目地加强心脏收缩功能并不能使SCM患者受益，而恢复组织器官灌注才是SCM治疗的关键[3]。因此，临床中应用左西孟旦治疗SCM时应充分考虑左西孟旦的安全性，并严密监测心输出量反应，确保血流动力学效应可改善患者全身灌注。

1.2Selepressin SCM是脓毒性休克早期出现的可逆性的心肌损伤，其血流动力学特点表现为“低排高阻”、肺水肿增加及脓毒症导致的“高排低阻”合并存在，导致患者低血压和组织缺氧。Selepressin作为一种短效选择性血管加压素通过磷脂酶C信号级联释放细胞内钙从而触发血管平滑肌收缩以提高血压，由于Selepressin选择性地作用于V1a受体，因此避免了液体潴留[8]，进而对SCM患者有一定的保护作用。临床前研究提示Selepressin维持平均动脉压的程度与一线血管活性药物去甲肾上腺素相似，并且通过减少全身炎症和血管/毛细血管渗漏以减轻肺水肿及液体潴留，改善心脏功能[9]。一项SEPSIS-ACT随机临床试验表明selepressin降低了脓毒症休克患者去甲肾上腺素的需求量，恢复了患者心功能，但并没有改善试验终点指标，即30 d内增加不使用血管加压药和呼吸机的天数[10]。因此，是否应更改合适的试验终点以期获得Selepressin治疗SCM合并休克患者的有益作用有待深入研究[11]。

1.3心脉隆注射液 心脉隆是从美洲大蠊中提取的多肽药物，富含核苷、多肽及复方氨基酸等活性成分，具有强心、扩冠、减轻心脏前后负荷等作用[12]。一项前瞻性研究监测了心脉隆注射液治疗后1、3、7 d的血清脂联素(APN)、脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白Ⅰ水平和心率变异性，结果表明心脉隆注射液治疗与APN、BNP及肌钙蛋白Ⅰ水平降低及心率变异性升高呈正相关，提示心脉隆注射液主要通过减轻心肌损伤及提高心率变异性改善SCM患者预后[13]。SCM患者主要表现为左室收缩及舒张功能障碍，最新的研究认为舒张功能不全是脓毒症患者不良预后的主要因素。一项多中心、随机、双盲临床对照试验表明心脉隆主要通过改善心肌舒张功能降低SCM患者的病死率[14]。药物的安全性在临床应用中也至关重要。有研究表明心脉隆治疗组与安慰剂组患者不良事件发生率无明显差异，证实了心脉隆注射液有较好的安全性[15]。

2 抗氧化应激药物

SCM的发生是多因素共同作用的结果。其中，脓毒性休克早期大量氧自由基的产生是SCM重要的发病机制之一，抗氧化应激药物可能是SCM患者有效的新型治疗策略。

2.1维生素C 维生素C作为一种传统的抗氧剂，能减轻心肌氧化应激损伤，维持心肌线粒体功能，且维生素C价格低廉、安全、易获得，因此在SCM临床治疗中具有特殊优势。但近年的随机临床试验未发现维生素C治疗的有益作用[16-17]，这可能是因为不同首剂时间及治疗剂量对SCM预后的差异性。有研究表明确诊SCM后早期(2 h)使用大剂量维生素C(10 g)明显减轻了SCM患者氧化应激反应，有效降低SCM的病死率[18-19]，证实了早期大剂量的维生素C能改善SCM患者的预后。但是仍需要大型、多中心、前瞻性的对照试验证实维生素C的疗效。

2.2褪黑素 褪黑素是由松果体分泌的一种内源性吲哚胺激素，主要通过清除大多数氧自由基，提高抗氧化酶活性发挥抗氧化损伤作用，是目前最有效的抗氧化剂。有研究表明，褪黑素治疗组血管加压素的减少量高于对照组，停用血管加压素天数也明显增加，提示褪黑素对SCM患者有一定的治疗作用[20]，并且褪黑素的疗效优于常用的抗氧化剂维生素E及n-乙酰半胱氨酸[21]。但褪黑素在SCM中的作用机制尚不明确。有研究表明褪黑素通过维持心肌线粒体动力学及内质网稳态[22]、调节自噬及细胞凋亡[23]改善脓毒症小鼠心功能。

3 非药物治疗

除了药物治疗，其他的临床治疗手段，如体外膜肺氧合(ECMO)、远程缺血调节(RIC)也在SCM治疗中发挥重要作用。

3.1ECMO 在SCM治疗中的作用 ECMO主要为重症心肺功能衰竭患者提供暂时的体外呼吸、循环支持，为危重患者争取更多的抢救时间。ECMO分为静脉-动脉(VA)、静脉-静脉及静脉-动静脉-静脉3种类型。其中，VA-ECMO主要用于循环衰竭，伴或不伴呼吸衰竭的急危重症，是SCM合并休克患者的有效干预措施。VA-ECMO一方面增加了患者的灌注量及氧供，另一方面减轻了大剂量血管加压药导致的血管收缩及难治性心力衰竭，为VA-ECMO减轻心肌功能损伤提供了有利证据[24]。一项回顾性、多中心、国际队列研究比较了早期接受ECMO治疗组及未接受ECMO治疗组患者的临床指标，结果表明经ECMO治疗的患者乳酸、儿茶酚胺清除率及90 d生存率显著高于未经ECMO治疗的患者，提示早期应用VA-ECMO支持治疗在SCM合并休克患者中发挥重要作用[25]。但是也有一项荟萃分析表明经VA-ECMO治疗后，心功能障碍较轻的休克患者生存率降低[26]。这可能是因为SCM合并休克的患者既有感染性休克又有心源性休克，当患者感染性休克占主要地位时处于高心输出量状态，此时用VA-ECMO治疗这类患者可能会降低患者的前负荷，增加后负荷，最终降低心输出量，增加患者病死率[27]。因此不同SCM临床表型的患者对VA-ECMO治疗的反应各不相同，临床上应充分考虑有无使用VA-ECMO的必要性。

3.2RIC的应用 RIC是对远隔重要器官或组织反复短暂缺血建立的耐受从而预防缺血-再灌注损伤的心肌保护技术。临床上主要通过远端肢体动脉袖带充气至200 mm Hg，持续5 min然后再放气至0 mm Hg，持续5 min实现。与传统的缺血预处理相比，RIC具有无创、临床操作简单、价格低廉、对重要器官损伤小等优点。该技术主要应用于心脑血管疾病、冠状动脉支架置入术及器官移植。近年来有研究表明RIC能改善脓毒症患者的器官功能，保留了微循环促进心功能恢复[28]。首先是在脓毒症小鼠模型中发现了RIC对心肌的保护作用，RIC降低了心肌炎症介质水平，提高了心室功能及心输出量从而改善了脓毒症小鼠血流动力学终点[29]。近年来的临床研究也进一步提示RIC治疗后微血管流量指数高于治疗前，与心脏指数升高呈正相关，证实了RIC治疗能改善SCM患者预后[30]。

4 自噬、非编码RNA等SCM潜在治疗靶点

自噬和非编码RNA是目前生物学和医学研究的热点。多项研究表明，自噬和非编码RNA 可能和SCM发病有关，通过干预SCM患者自噬或非编码RNA调控过程可能对SCM患者治疗产生益处。自噬和非编码RNA是SCM巨大的潜在治疗靶点。

4.1自噬 自噬是一种依赖溶酶体去除受损蛋白质和细胞器的过程，是心肌受损时心脏稳态和功能的主要调节者[31]。近年有关SCM中Beclin-1依赖性自噬及线粒体自噬的研究取得了重要成就。线粒体自噬协调线粒体未折叠蛋白反应以减轻SCM小鼠心肌炎症[32]，Beclin-1依赖性自噬通过激活脓毒症小鼠有丝分裂、PINK1/PARKIN以及AMPK/ULK1途径保护心肌线粒体，并通过降低循环细胞因子水平减轻心脏炎症和纤维化[33]。因此，线粒体自噬活化剂(尿石素A)及Beclin-1诱导自噬肽(Tat-beclin 1)有望成为SCM患者新的治疗方案。但目前仍没有通过干预自噬治疗SCM的临床应用，需要大规模的随机、临床对照试验证实其疗效。

4.2非编码RNA调控 非编码RNA不编码蛋白质的RNA，在RNA的转录和转录后基因表达调控中发挥重要作用。非编码RNA按照长度可分为长非编码RNA(lncRNAs)、小非编码RNA及微小RNA(miRNA)。lncRNAs及miRNA在SCM中通过调控炎症信号通路、自噬及凋亡过程、细胞因子释放等改善心肌损伤。LncRNA-NEAT1与miR-144-3p相互作用，通过核因子-κB(NF-κB)炎症信号通路调节脓毒症心肌细胞炎症[34]；LncRNA-CRNDE通过抑制miR-29a对SIRT1转录后调控来减少脓毒症心肌细胞凋亡和氧化损伤[35]；LncRNA-LUADT1调节miR-195/Pim-1轴降低脓毒症心肌内皮细胞凋亡[36]；miR-214-3p下调PTEN表达和激活AKT/mTOR通路抑制心肌自噬来减弱SCM[37]；miR-146a过表达靶向ErbB4负调节NF-κB激活和炎症细胞因子的产生减轻脓毒症心肌损伤[38]。目前，已经建立了一系列miRNAs及lncRNAs调控网络，筛选出一些有价值的miRNAs及lncRNAs用于SCM诊断及治疗，有望改善SCM患者预后。

5 展 望

SCM是发生在脓毒性休克早期的可逆性心肌损伤。研究证实，SCM是严重脓毒症的常见并发症，超过40%的脓毒症患者存在SCM，合并SCM患者病死率较高(70%～90%)，SCM是脓毒性休克患者死亡的独立危险因素[39]。由于SCM的病理生理学机制尚未完全明确，且缺乏规范化的诊治流程，所以SCM患者病死率居高不下。临床上治疗SCM以干预脓毒性休克为主，但是在心功能不全时，过度的液体复苏可能导致肺水肿从而加重患者心功能障碍。因此，针对SCM发病机制的特异性治疗方法对降低SCM患者病死率至关重要。左西孟旦、Selepressin、心脉隆注射液等改善心功能的药物，维生素C、褪黑素等抗氧化应激类药物和ECMO、RIC等非药物性治疗手段通过对可能的发病机制进行干预，取得一定的疗效，但仍需高质量的荟萃分析来明确这些治疗方法的适应证、时机及剂量。已有研究证实，自噬和非编码RNA调控是SCM重要的发病机制，通过干预自噬和非编码RNA调控能够为SCM的研究和治疗提供新的思路。相信随着对SCM发病机制研究的进一步突破，将会出现更新、更丰富、更有效的治疗方法，对提高SCM患者生存率和治愈率具有重大意义。