老年脑梗死患者VEGF、IL-33及hs-CRP水平与预后的关系

李嘉辉 吴显斌 王祈骅

脑梗死（cerebral infarction，CI）是卒中常见类型，约占全部脑卒中的69.6%～70.8%，其中老年患者是现阶段国内卒中负担的主要来源［1］。既往认为动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是引起CI 最为重要的原因之一，而近年的研究认为炎症导致巨噬细胞、血管内皮细胞以及平滑肌细胞结构异常和功能紊乱是促进AS 的重要病理生理学机制［2］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最新发现的强效血管形成因子，可促内皮细胞增殖、分化和迁移，促进血管生成［3］。白细胞介素33（interleukin 33，IL-33）是一种新型细胞因子，可诱导2 型T 辅助细胞（Thelper cells，Th2）免疫反应，促进动AS 斑块进展［4］。超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是非特异性炎症指标，可参与AS，推动急性脑梗死（Acute Cerebral Infarction，ACI）［5］。炎症指标与CI 是近年来研究的热点，但研究结论不尽一致。本研究选择112 例老年CI 患者为研究对象，探讨血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月至2020年1月广东医科大学附属医院神经内科收治的老年CI 患者112 例为CI组，男66 例，女46 例；年龄59～82（70.35±5.61）岁；体重指数（Body Mass Index，BMI）20～28.5（24.25±2.01）kg/m2。纳入标准：①年龄50～85 岁；②首次发病，符合CI 诊断要求［6］；③在症状发生后72 h 内完善影像学检查，证实为CI。排除标准：①心力衰竭；②肝、肾功能严重障碍；③严重感染及慢性炎症性疾病；④正在服用炎症抑制药、免疫抑制剂或激素者。另按同期、年龄匹配原则选择在本院体检的健康者40 名作为对照组，男23 名，女17 名；年龄55～80（69.12±5.53）岁；BMI 20～28（24.12±1.82）kg/m2。本研究经院伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清VEGF、IL-33、hs-CRP 检测

取CI 组入院次日清晨和对照组体检当天静脉血4 mL，采用酶联免疫吸附法测定血清VEGF（参考范围41.5～91.1 pg/mL）［7］、IL-33（参考范围26.1～42.5 ng/L）［8］、hs-CRP（参考范围0.5～10 mg/L）［9］水平，试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司，所有操作均由专业检测人员严格按照说明书进行。

1.2.2 神经功能缺损及预后的评估

CI 组患者于入院当天行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）［10］评分，评分范围0～42 分，分值越高，神经功能缺损越严重。电话随访患者发病后90 天预后，预后评估采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）［11］，评分范围0～6 分。本研究将mRS≤2 分设为预后良好组，mRS＞2 分设为预后不良组。

1.2.3 临床资料收集

包括年龄、性别、BMI、合并疾病。

1.3 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计软件处理数据，采用（）描述计量资料，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；采用n（%）描述计数资料，采用χ2检验；相关性分析采用Pearson 法；绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估VEGF、IL-33、hs-CRP 对CI 患者不良预后预测价值；采用Logistic回归分析影响CI 预后的危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平

三组血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平比较：预后不良组＞预后良好组＞对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum levels of VEGF，IL-33 and hs-CRP among the three groups（±s）

表1 三组血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum levels of VEGF，IL-33 and hs-CRP among the three groups（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与预后良好组比较，bP＜0.05。

组别预后不良组预后良好组对照组F 值P 值n 34 78 40 VEGF（pg/mL）136.50±12.63ab 119.65±10.88a 85.56±5.31 250.404＜0.001 IL-33（ng/L）45.05±7.18ab 39.36±5.10a 25.24±4.21 138.459＜0.001 hs-CRP（mg/L）17.71±3.40ab 12.30±2.13a 7.58±1.20 178.548＜0.001

2.2 血清VEGF、IL-33、hs-CRP 与CI 患者预后的关系

相关性分析结果表明，血清VEGF（r=-0.571）、IL-33（r=-0.453）、hs-CRP（r=-0.369）水平与mRS 评分呈负相关（P均＜0.001）。

2.3 血清VEGF、IL-33、hs-CRP 诊断CI 患者不良预后的ROC 曲线分析

VEGF、IL-33、hs-CRP 联合预测老年CI 不良预后的ROC 曲线下面积（AUC）0.817（0.733～0.884），均高于VEGF、IL-33、hs-CRP 单独检测（P＜0.05）。见图1、表2。

图1 预测价值Figure 1 Predictive value

表2 ROC 曲线评估血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平对CI 不良预后的诊断价值Table 2 The diagnostic value of serum VEGF，IL-33 and hs-CRP levels for poor prognosis of CI assessed by ROC curve

2.4 影响CI 患者预后的单因素

预后不良组年龄≥70 岁、高脂血症史、糖尿病史、入院时NHISS 评分≥5 分及VEGF、IL-33、hs-CRP 过度表达所占比例明显高于预后良好组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表 3 影响CI 患者预后的单因素［n（%）］Table 3 Single factors affecting the prognosis of patients with CI［n（%）］

2.5 影响CI 预后的多因素分析

以预后为因变量（预后不良=1，预后良好=0），将表3 中P＜0.05 的单因素纳入Logistic 回归方程，结果显示，年龄≥70 岁、高脂血症史、入院时NIHSS 评分≥5 分及VEGF、IL-33、hs-CRP 过度表达是影响老年CI 患者不良预后的独立危险因素（P＜0.05）。见表4。

表4 影响老年CI 患者预后的Logistic 回归分析Table 4 Logistic regression analysis affecting the prognosis of elderly patients with CI

3 讨论

目前，CI 的诊断主要依靠影像学检查，但影像学检查不仅费用较高而且耗费时长，尤其患者影像表现不典型时会贻误病情。临床致力于寻找对CI 的诊断及预后预测较理想的血清标志物，以期为CI 的防治提供新思路。

VEGF、IL-33、hs-CRP 是反映机体的炎症指标，当机体受到损伤、刺激后，三者在血清中表达迅速升高，目前关于三者与AS 及对CI 预后的关联尚无定论。VEGF 是一种分泌多肽，具有促进血管内皮细胞增殖、促进新生血管形成及侧支循环开放等作用。国内外学者在临床试验中观察到脑缺血后VEGF 及其受体的表达上调，推测VEGF 可能与CI 患者预后相关［12］。本研究发现，预后不良组血清VEGF 水平明显高于预后良好组和对照组，与张柳英等［13］研究结果吻合，提示VEGF 可能参与老年CI 进展。IL-33 由多种细胞和组织表达，目前已被证实与一些中枢神经系统疾病相关［14］，但其在CI 中的生物功能尚不明确。本研究中，与预后良好组相比，预后不良组血清IL-33 水平明显升高，与Yang 等［15］研究相似，提示血清IL-33 水平升高可能与CI 预后不良有关。hs-CRP 由肝脏合成，是敏感性和特异性均较高的炎症标志物，其在CI、高血压、糖尿病、代谢综合征、肿瘤等疾病的诊断与治疗中发挥着重要作用。本研究中，预后不良组血清hs-CRP 水平显著高于预后良好组和对照组，与孙原等［16］的研究结果一致，说明血清hs-CRP高表达与CI 患者不良预后有关。本研究还发现，血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平与mRS 评分呈负相关，证实了老年CI 患者血清VEGF、IL-33、hs-CRP 表达状态与不良预后关系密切。另外，本研究ROC 曲线结果显示，血清VEGF、IL-33、hs-CRP单独及联合检测均对老年CI 患者不良预后具有一定预测价值，但联合检测预测效能更好。推测VEGF、IL-33、hs-CRP 可能参与CI 的病理生理过程，可能是影响CI 预后的相关危险因素。

本研究结果显示除血清VEGF、IL-33、hs-CRP过度表达外，年龄、高脂血症史、入院时NIHSS 评分均是影响CI 患者不良预后的危险因素。老年患者随着年龄增长，血管发生退行性病变，易导致脂质沉积血管内膜发生AS，促进CI 并增加不良预后风险［17］。另外，本研究发现，高脂血症史与老年CI患者不良预后相关。当血液中胆固醇含量增高时，动脉易形成斑块，导致管腔狭窄，使血液循环受阻，且总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL-C）越高，AS越严重，患者不良预后发生的风险越高［18］。NIHSS 评分能最大程度反应CI 后患者的神经功能状况，入院时NIHSS 评分≥5 分的患者，多伴有偏身肢体力量降低、中枢性面神经、构音不清、意识不清等临床表现，故而预后不良的风险更高。

综上所述，血清VEGF、IL-33、hs-CRP 水平与老年CI 患者预后密切相关，可作为预测老年CI 患者不良预后的敏感指标。针对上述危险因素，应尽早采取针对性干预，以改善患者预后，提高其生存质量。