腹腔热灌注联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液的效果观察

王 军 田 锋 张 蓓 徐 飞

湖北省英山县人民医院 438700

结直肠癌(CRC)虽在消化系统肿瘤中较为常见，但其早期确诊率低，容易被误诊为肠道息肉等良性疾病，所以确诊时往往肿瘤已进展到难以控制的程度并且多数伴有恶性腹腔积液[1]。CRC患者肿瘤浸润后易诱发局部炎症反应，导致部分体液从血管渗出；此外，CRC还会引发低蛋白血症，使体液回流障碍，进一步导致恶性腹腔积液形成，患者腹腔中常常积液量大且难以控制，是腹腔肿瘤晚期并发症之一。对于这类患者，常规静脉化疗很难在腹腔中达到有效局部浓度，治疗效果难以达到预期。由于抗肿瘤治疗期间恶性腹腔积液得不到有效控制，许多患者选择大量放腹水，但也因此丢失大量蛋白质，使肿瘤患者营养不良情况进一步恶化，不利于机体康复。目前，腹腔热灌注(HIPEC)治疗CRC合并恶性腹腔积液患者在临床上已取得显著疗效[2]，但较少有联合靶向药物治疗的相关研究，对此，本文探讨应用HIPEC联合安罗替尼治疗CRC合并恶性腹腔积液的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月—2021年10月来我院就诊的CRC合并恶性腹腔积液患者94例，采用随机法分为观察组48例和对照组46例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)经病理学、超声及腹腔穿刺细胞学检查确诊为CRC合并恶性腹腔积液，符合相关诊断标准[3]；(2)基因检测为KRAS突变阴性；(3)生存期经评估>3个月；(4)患者知情同意。排除标准：(1)有HIPEC相关禁忌证；(2)有化疗或安罗替尼禁忌证，或既往治疗无法耐受；(3)合并其他脏器疾病。脱落标准：(1)死亡；(2)拒绝继续治疗；(3)经治疗无法耐受；(4)患者或家属自行退出研究。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 两组患者均行腹腔镜下CRC根治术治疗，术后第1天给予相应对症支持治疗。对照组加用安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司生产，12mg×7粒，国药准字H20180004)口服，12mg/次，1次/d，连续服药2周，停药1周，3周为1个周期，共治疗6个周期。观察组除予以对照组相关治疗外，于术后即行首次HIPEC治疗：患者全麻状态下，根据体腔热灌注治疗系统(珠海和佳医疗设备公司生产，HGGZ-102型)相关操作步骤安装循环管路，向灌注袋内加入3 000ml生理盐水，温度维持在43℃，灌注速度500ml/min，当灌注液加热至40℃时，开始灌注，患者生命体征平稳后加入注射用顺铂(齐鲁制药有限公司，20mg/瓶，国药准字H37021357),使用剂量按患者体表面积20mg/m2，持续1h，其间静脉输注止吐剂，预防胃肠道反应。治疗结束后保存大约1L灌注液于体内，经引流管外接引流袋缓慢排出。下一次治疗在术后第8天进行，3周为1个周期，治疗频率为2次/周期，共治疗6个周期。

1.3 观察指标 (1)临床疗效。完全缓解(CR):治疗结束后，经B超检查腹水吸收消失>4周；部分缓解(PR)：腹水减少不低于1/2，持续4周以上；稳定(SD)：腹水减少低于1/2或增加未超过1/4；进展(PD)：腹水增加超过1/4。总有效数为完全缓解与部分缓解例数之和。(2)CD4+/CD8+、血管内皮生长因子(VEGF)、环氧化酶-2(COX-2)水平。于治疗前及治疗期结束后，采集患者空腹状态下静脉血，用流式细胞仪检测CD4+/CD8+；血样离心分层后取上清液，通过夹心法测定VEGF、COX-2水平。(3)毒副反应情况。观察患者治疗期间高热、高血压、消化道出血、腹腔感染发生情况。

2 结果

2.1 脱落情况 治疗期间，观察组48例中，2例死亡，3例因情况好转拒绝继续治疗，1例不能耐受治疗，中途退出研究；对照组46例中，1例死亡，2例拒绝继续治疗，中途退出研究。两组死亡率和失访率比较差异无统计学意义(χ2=0.302，P=0.583；χ2=0.624，P=0.429)。

2.2 临床疗效 观察组临床治疗效果显著优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.3 CD4+/CD8+、VEGF、COX-2水平 治疗前，两组CD4+/CD8+及血清COX-2、VEGF水平差异不显著(P>0.05)。治疗后，两组CD4+/CD8+较治疗前显著升高，而血清COX-2和VEGF水平较治疗前均显著降低，且观察组改善程度显著优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组CD4+/CD8+、VEGF、COX-2水平比较

2.4 毒副反应发生情况 两组各项毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组治疗期间毒副反应发生情况[n(%)]

3 讨论

有调查显示，CRC死亡率占消化系统恶性肿瘤第4位，且新发病例及致死率逐年增长[4]。晚期CRC易发生浆膜浸润，导致恶性腹腔积液产生。部分癌细胞游离腹腔，容易造成腹腔内播散，复发风险得不到有效控制[5]。CRC合并恶性腹腔积液已成为临床医生亟待解决的重大问题。

目前，HIPEC已逐渐成为治疗腹腔内肿瘤腹膜转移及并发恶性腹腔积液的常用手段[6]。安罗替尼是目前抗肿瘤新型靶向药物，在肺癌、肾癌、肝癌等治疗中，安罗替尼被证实有明确疗效，但其在CRC治疗中仍处于探索研究阶段[7]。一项Ⅲ期临床试验结果显示，安罗替尼组中位无进展期显著高于安慰剂组[8]。本文结果显示，观察组疗效较对照组更优，提示HIPEC联合安罗替尼治疗CRC合并恶性腹腔积液能显著提升临床治疗效果。究其原因：腹腔内灌注化疗突破了腹腔血浆屏障，将药物直接作用于腹腔脏器，且由于腹膜药物吸收较慢，使高浓度药物长期作用于癌细胞，极大增强药物治疗效果。HIPEC应用的化疗药物顺铂经吸收可抑制癌细胞DNA复制，诱导其死亡。HIPEC具有独特热效应，使肿瘤因长期处于高热量环境出现不可逆性损伤而被杀死，还导致癌组织血管内血栓形成并抑制血管再生，使肿瘤细胞缺血坏死。此外，还可以增强肿瘤细胞化疗敏感性，并可促进化疗药物进入肿瘤细胞。HIPEC化疗药物顺铂不仅能较好溶于灌注液，在腹腔和血浆中保持较高浓度，应用于HIPEC中还能发挥其良好的热协同作用，与常温应用相比，抗肿瘤作用更强，使疗效显著提升。

CD4+和CD8+T细胞是体内免疫系统的重要组成部分，两组数量平衡对于维持机体正常免疫功能具有重大意义，两者比值在临床上已成为评估患者免疫功能的重要指标[9]。COX-2参与结直肠癌的发生发展，若COX-2在体内高表达，肿瘤细胞凋亡会受到明显抑制，机体免疫系统抗肿瘤作用降低。肿瘤细胞因代谢旺盛，会有大量血管生成以加强营养物质供给，VEGF参与血管生成过程，其水平与结直肠癌病情严重程度相关。本文结果表明，治疗期结束后，两组CD4+/CD8+较治疗前均显著升高，且观察组高于对照组，两组血清COX-2、VEGF水平均下降，且观察组低于对照组。这说明HIPEC联合安罗替尼治疗CRC合并恶性腹腔积液较安罗替尼单药治疗更能加强机体免疫功能，降低体内COX-2、VEGF水平，加强治疗效果。探究其原因：安罗替尼可作用于体内多靶点，对肿瘤血管生成抑制效果显著，并可影响体内促/抑凋亡平衡，加快肿瘤细胞凋亡。HIPEC使机体在热效应下热休克蛋白被激活，诱发自身免疫系统，且免疫器官血液循环增强，加强机体抗肿瘤效应[10]。本文中，两组各项毒副反应情况无显著差异。究其原因：尽管腹腔内长期高热液体存在，可能导致患者体温升高，但经过酒精擦拭、服用解热镇痛剂等降温处理后都可以得到良好控制，故两组高热发生率差异无统计学意义。

综上所述，HIPEC联合安罗替尼能显著提高CRC合并恶性腹腔积液患者临床疗效，改善患者免疫功能，且具有较好安全性，值得临床治疗参考。