加味小柴胡汤对老年急性重症胰腺炎炎性因子及肠道黏膜屏障功能的影响

刘艳莉,杨媛媛,吴楚珍

(1.贵阳康养职业大学,贵州 贵阳 550081；2.贵州中医药大学第二附属医院,贵州 贵阳 550003； 3.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550025)

0 引言

急性重症胰腺炎(Severe acute pancreatitis, SAP)是一类由于各种诱因引起胰液对胰腺组织以及胰周血管进行自身消化，造成组织持续化学性炎症损伤的重症急腹症。SAP起病急，病情发展快、临床症状严重、病情凶险，严重危及患者的生命安全。而据调查临床中老年性重症胰腺炎就占同期重症SAP的50%，老年人因其特殊的体质79%常有严重并存症(如高血压、糖尿病、冠心病、肺心病等)使老年SAP的病死率显著高达51.1%[1]。西医临床常规治疗虽能有效缓解老年SAP的临床症状，但对于针对老年的机体免疫能力的改善，肠道黏膜屏障功能的保护，老年人胃肠功能的恢复却不尽如人意。因此近年来中医药开始广泛运用于临床SAP的治疗，并收到理想效果。中医认为根据重症急性胰腺炎的临床表现和临床辩证观察结论，该病一般分为包括肝气滞郁、胆胃实热、肝胆湿热3种类型[2]。对于胆胃实热临床以小柴胡汤治疗为代表，而本研究正是通过随机对照研究的方法，对《伤寒杂病论》经典名方小柴胡汤加减辩证治疗早期老年SAP胆胃实热型炎性因子及肠道黏膜屏障功能的影响进行研究探讨，从而提高老年性SAP的临床治疗效果。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

将2015年8月至2016年9月间，笔者在贵阳中医学院第二附属医院进修时收治的80例老年急性重症胰腺炎患者纳入研究，临床均表现为上腹持续性疼痛伴腹膜刺激征，恶心、呕吐、舌红苔黄腻，脉数。临床血清淀粉酶高于正常3倍以上；X线、CT等影像学检查存在急性胰腺炎变化、胰腺脓肿、或胰腺坏死等改变以及器官功能衰竭征象。采用随机数表法将入组患者分为观察组和对照组各40例。观察组：男28例，女12例；年龄61～78(67.17±7.34)岁；PACHEⅡ评分7～15(10.18±1.34)分；合并糖尿病12例，高血压10例，冠心病12例，肺气肿8例(其中合并二种及以上者15例)。对照组：男23例，女17例；年龄61～75(67.78±7.82)岁；PACHEⅡ评分7～14(10.12±1.24)分；合并糖尿病11例，高血压10例，冠心病11例，肺气肿8例(其中合并二种及以上者12例)。两组患者性别、年龄、PACHEⅡ评分、合并疾病等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准及排除标准

纳入标准：1)所有患者均符合急性胰腺炎诊治指南(2014)解读[3]；2)年龄>60岁；3)报请医院伦理委员会同意，且所有患者签署知情同意书。排除标准：1)排除严重肝、肾疾病者；2)需急行手术者；3)保守治疗中转手术者；4)昏迷者。

1.3 治疗方法

2组患者均进行常规治疗，方法是：胃肠减压、禁食、抗炎、静脉补液，同时给予乌司他丁20万U溶于5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，1次/d，连续使用4 d，后改为10万U/d，整个疗程共14 d。生长抑素6 mg加入至50 mL生理盐水中，微泵输注设置速度2 mL/h 。观察组患者在此基础上给予加味小柴胡汤辩证治疗，方药如下：柴胡20 g、炒黄芩15 g、法半夏15 g、党参15 g，苍术15 g、厚朴15 g、陈皮15 g、生大黄10 g(后下)、黄连10 g、生姜5片，大枣5枚。腹胀甚者去党参，加枳实、大腹皮；呕吐甚者加代诸石、姜竹茹；食积者加焦三仙各15 g。水煎服，日一剂、分2次服，均以7 d为一个疗程，连续服用2个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 炎症反应

观察组和对照组治疗7 d后，清晨采集2组患者的外周血，离心后收集血清检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素8(IL-8)水平。检测方法为酶联免疫吸附法。

1.4.2 肠道菌群数目

观察组和对照组治疗7 d后，收集2组患者的新鲜大便标本0.5 g，稀释后接种在双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、葡萄球菌的选择性培养基上，37 ℃孵育24 h后分析肠道菌群的比例。

1.5 疗效判定标准

参照孙继芬等[4]对重症急性胰腺炎老年患者的临床观察拟定标准：1)显效：血淀粉酶恢复正常，临床症状与体征消失；2)有效：血淀粉酶下降明显，症状与体征明显减轻；3)无效：血淀粉酶下降不明显，临床症状与体征无明显缓解。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

观察组显效21例，有效14例，有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 血清炎性因子

治疗前，两组患者的血清TNF-α、CRP、IL-8水平无差异(P>0.05)；治疗后，两组炎性因子指标均明显下降，观察组患者的血清TNF-α、CRP、IL-8水平均明显低于对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗前后血清TNF-α、CRP、IL-8水平比较Tab.2 Comparison of serum TNF-α, CRP and IL-8 levels before and after treatment in the two

2.3 两组患者的肠道菌群数目

治疗前，2组患者肠道菌群的数目无差异(P>0.05)；治疗后，2组双歧见杆菌、乳酸杆菌明显增加，葡萄球菌、大肠杆菌明显减少，观察患者的双歧杆菌、乳酸杆菌数目明显高于对照组，大肠杆菌、葡萄球菌数目明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者治疗前后肠道菌群数目比较Tab.3 Comparison of the number of intestinal flora in the two groups before and after

3 讨论

急性重症胰腺炎是临床上较为严重的一类急腹症，可伴有全身炎症反应综合征(SIRS)以及多器官功能障碍综合征(MODS)的发生，预后情况较差、死亡率较高。保守治疗是临床上处理SAP的主要方法，常规治疗思路是抑制胰液和胰酶释放、减轻机体炎症反应、保护各个脏器功能、营养支持等。生长抑素和乌司他丁是治疗SAP的常用药物，前者能够直接抑制胰液和胰酶的释放、改善胰腺毛细血管的血供、松弛Oddi括约肌并促进胰液引流进入十二指肠；乌司他丁是一类广谱蛋白酶抑制剂，可以抑制蛋白酶的功能，减轻胰液对自身组织的消化作用[5]。尽管保守治疗的疗效较为确切，但是对于老年SAP患者，由于患者的机体功能衰退，难以迅速从疾病的创伤中恢复过来，临床症状较难改善，预后情况相对较差。祖国医学认为，急性胰腺炎属中医“腹痛”“心胃痛”范畴，临床主要症状为上腹胀满、疼痛，且伴有呕吐、大便不通、发热气滞等表现，起病迅急，病情较复杂。主要病机为腑气不通，多因肝脾气机郁滞、热、湿、瘀蕴结所致，治疗之则当通腑泻热、行气导滞。小柴胡汤是《伤寒论》六经辨证治疗少阳病之主方、和法的代表，是治疗胰腺炎的常用方，由柴胡、黄芩、半夏、白术、泽泻、党参、茯苓、桂枝等组成。柴胡透泄导郁滞；药理学研究证实[6]柴胡有效成分为柴胡皂苷-d，具有抗炎、免疫调节作用，可改善肾小球上皮细胞功能、抑制蛋白尿。黄芩、党参活血化瘀、补气扶正；炙甘草、大枣健脾合中；生姜主治胸满、咳逆上升、半夏主寒热、咳逆肠鸣，与柴胡联用可降逆止吐。诸药合用，可行行气活血、祛瘀止痛之效。动物实验研究表明，小柴胡汤可有效改善流感病毒感染小鼠肺指数[7]、降低慢性胰腺炎大鼠血清丙二醛含量与提高胰腺组织超氧化物岐化酶含量[8]、减少慢性胰腺炎大鼠血清透明质酸与转化生长因子β(TGF-β)含量[9]、增强免疫抑制小鼠免疫功能[10]。针对病人的临床表现，辩证论治，针对早期老年SAP胆胃实热型，治疗中我们在原方的基础上对症加入苍术、陈皮、黄连、厚朴、生大黄。与对照组对比收到了良好的效果，尤其是患者气滞腹胀、疼痛，呕吐、大便不通等症状得到明显改善。

炎症反应激活是急性重症胰腺炎患者重要的病理特征。在炎症反应的发生过程中，大量炎症因子释放入血，TNF-α、CRP、IL-8是临床常用的炎症因子[11]。其中CRP是一类非特异性急性时相蛋白，在炎症反应过程中大量合成，可以反应炎症反应的严重程；TNF-α是体内重要的炎症介质，既能直接参与炎症反应对局部组织的损伤，也能够募集其他炎症因子、介导炎症反应的级联放大[12]；IL-8由单核巨噬细胞产生的内源性趋化因子，可以在局部组织募集中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，促进炎症因子、粘附分子等重要炎症介质合成和分泌[13]。本研究结果显示，观察组患者的TNF-α、CRP、IL-8水平均低于对照组患者。提示加味小柴胡汤辩证治疗有助于缓解急性重症胰腺炎患者的炎症反应。

在SAP的病情发展过程中，强烈的炎症反应会导致肠道粘膜受损、屏障功能丧失；再加以患者在治疗过程中需要接受禁食、肠外营养，可进一步导致肠道失去食物的刺激，肠粘膜发生萎缩、屏障功能减弱[14]。在肠道粘膜屏障功能受损的基础上会出现肠道菌群异位，表现为大肠杆菌、肠球菌、酵母菌、葡萄球菌等致病微生物的数目增多，双歧杆菌、乳酸杆菌等有益微生物的数目减少[15]。本研究通过分析两组患者的肠道菌群情况可知，观察患者的双歧杆菌、乳酸杆菌数目高于对照组，大肠杆菌、葡萄球菌、酵母菌数目低于对照组。提示加味小柴胡汤辩证治疗有助于改善患者肠道屏障功能。

研究表明，加味小柴胡汤辩证治疗有助于缓解炎症反应、改善肠道黏膜屏障功能，提高了临床治疗效果。其作用机制还有待于更多临床研究与基础研究去加以求证。