利水中药治疗肾源性水肿研究进展

刘凯文，张军林

1. 武汉生物工程学院应用生物技术研究中心，湖北 武汉 430415 2. 湖北工业大学生物工程与食品学院，湖北 武汉 430068

肾源性水肿是由各种原发性或继发性肾脏疾病导致低蛋白血症、水钠潴留，引起头面部、四肢等组织的疏松部位出现不同程度的水肿，严重影响患者生活及健康[1-2]。临床上通常采用利尿剂、激素等药物治疗，但无法改善低蛋白血症，容易产生电解质紊乱及血糖、血压升高等问题[3]。中医运用利水药治疗肾源性水肿，能够调节脏腑功能，通调水道，达到消除水肿的目的，具有良好疗效及治疗优势。笔者系统总结了近年来有关利水中药治疗肾源性水肿的研究内容，以期为中医药治疗肾源性水肿提供更多参考。

1 中医认识

中医将肾源性水肿归属于水气病范畴，认为其与肺、脾、肾三脏功能关系密切。《景岳全书》提到：“凡水肿等证乃肺脾肾三脏相干之病，其本在肾，标在肺，制在脾。”当肺的宣发肃降功能失常，则水液不能正常运行，停留体内形成水肿；脾失运化，则水湿停滞，泛于肌肤，形成水肿；肾主水，司开阖，当肾阳不足，气化失司，关门不利，阖多开少，则水液潴留，形成水肿。临床上认为肾源性水肿多为本虚标实之证，以脾肾虚为本，水液内停为标，故治疗应以利水为重点，通过合理用药，以补虚为辅，调整机体阴阳平衡，使水液代谢恢复平衡。

2 利水中药

针对肾源性水肿以脾肾虚为本、水液内停为标的病机，临床上以利水为治疗重点，多采用茯苓、猪苓、泽泻等利水药治疗。前人通过数据挖掘分析临床治疗肾源性水肿的用药规律，发现使用频率排前五的中药依次为茯苓、白术、泽泻、陈皮、猪苓，其中茯苓、猪苓、泽泻都具有利水功效，且均归肾经；白术虽不归肾经，但其也具有利水功效[4]。该研究结果进一步突出了以利水法治疗肾源性水肿的重要性。

2.1 复方临床上通过采用利水方治疗肾源性水肿，均取得较好疗效。王晶晶等[5]采用温阳化气、健脾利水的五苓散加减联合西药治疗肾病综合征水肿，能够通过抑制过度炎症反应和肾纤维化来改善患者水肿，保护肾功能，提高临床疗效。加味五苓散联合西药治疗脾肾阳虚型肾病综合征水肿，能够通过降低西药利尿治疗过程中肾小管的损伤程度，改善电解质紊乱，临床疗效显著，安全性较高[6]。药理研究发现五苓散能通过下调肾脏水通道蛋白2（AQP2）的表达，抑制水的重吸收，减轻肾脏病理损伤来减轻大鼠肾阳虚水肿状态[7]；五苓散灌胃能够增加大鼠尿量、肾小球滤过率及Na+、K+、Cl-排泄量，降低尿渗透压与血浆肾素的活性和醛固酮浓度，其利尿机制与抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关[8]。远方教授[9]临床上善于采用行气化湿、利水消肿的茯苓导水汤来治疗肾性水肿，根据其形成的原因和预后转归加减，均取得较好疗效，能有效促进水肿的消散。仝小林教授[10]临床上发现用猪苓汤治疗水肿，在危重症时用大剂量猪苓、茯苓、泽泻利水消肿，疗效显著。现代药理研究发现猪苓汤能够下调阿霉素肾病大鼠血清精氨酸加压素（AVP）及肾脏γ亚型上皮钠通道（γ-ENaC）蛋白的表达来增加大鼠尿量，改善大鼠水肿症状[11]。中医认为肾病综合征水肿大多属于“阴水”，临床以阳虚/肾阳虚衰证患者多见，多采用温肾助阳、化气行水法治疗。临床上发现真武汤及其加减方治疗阳虚/肾阳亏虚型肾性水肿疗效显著，能够有效降低患者24 h 尿微量白蛋白（ALB）水平[12-13]。现代研究发现真武汤的利尿作用可能与抑制白细胞介素（IL）-17 介导的足细胞凋亡、降低白细胞介素-6（IL-6）和转化生长因子-β1（TGFβ1）的水平有关[14-15]。此外，林小常等[16]针对肾阳虚型患者采用温阳利水方治疗，发现温阳利水方能够缓解患者水肿症状，改善其肾功能指标、血脂指标，加快患者康复，临床疗效显著。

2.2 单味药

2.2.1 茯苓茯苓属于多孔菌科卧孔菌属真菌，味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，有渗水利湿、健脾补中、养心安神的功效。《神农本草经》将茯苓归为上品药，有“利小便，淡渗利水道”的功效。现代研究发现茯苓的水提取物、醇提取物均具有改善水肿的作用，如5 倍茯苓水煎液可以通过降低大鼠尿蛋白、肌酐、尿素氮浓度，升高大鼠血清蛋白浓度来提高大鼠肾功能，恢复肾脏对肌酐及尿素氮的滤过能力，改善大鼠肾阴虚水肿[17]；茯苓菌核水提物可以通过抑制肾脏AQP2 和上皮钠通道（ENaC）的表达进行体液调节，改善大鼠水肿[18]；茯苓乙醇提物中的2 种羊毛甾烷三萜类成分[去氢齿孔酸乙酯、3β-乙酰氧基烷-7，9（11），24-三烯-21-油酸]均对肾小管上皮细胞死亡具有抑制作用，其中去氢齿孔酸乙脂改善肾脏失调的机制与抗凋亡有关[19]。

现代化学研究发现茯苓含有多种成分，包含茯苓多糖、麦角甾醇、硬烷、三萜类、胆碱等，其中活性成分主要集中在茯苓多糖和萜类物质方面[20]。药理研究发现茯苓的有效成分茯苓酸能通过抑制SLT-Ⅱe 诱导肠黏膜微血管内皮细胞一氧化氮（NO）、内皮素1（ET-1）及血栓素A2（TXA2）的过量分泌缓解肠道微循环障碍，阻止血小板聚集，避免微血栓形成，达到治疗水肿的目的[21]。此外，有学者研究发现，茯苓皮乙醇提取物不仅可以增加大鼠尿量及Na+排泄，同时对茯苓皮乙醇提取物继续按极性不同分离为石油醚、乙酸乙酯、正丁醇溶解物及乙醇提取物的剩余部分，发现乙酸乙酯和正丁醇部分均具有显著的利尿作用，其有效成分是羊毛甾烷四环三萜类物质[22-23]。

2.2.2 泽泻泽泻为泽泻科植物泽泻的干燥块茎，泽泻味甘、淡，性寒，归肾、膀胱经，有利水渗湿、泄热、化浊降脂的功效。前人研究发现泽泻及炮制品盐泽泻均能够通过下调水通道蛋白1（AQP1）、AQP2 的表达和纠正下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴紊乱来减少大鼠肾脏组织炎症细胞浸润，改善大鼠肾阴虚水肿[24]。有学者发现泽泻乙醇提取物在低剂量（2.5、5.0、10.0 mg/kg）时具有利尿作用，在高剂量（20.0、40.0、80.0 mg/kg）时反会减少尿量；泽泻水提物也有利尿作用，能够在体外抑制血管紧张素Ⅱ和AVP 与其受体结合[25-26]。

研究发现泽泻醇提取物和泽泻乙酸乙酯提取物在低剂量时对大鼠具有利尿作用，高剂量时则抗利尿，其中三萜类物质可以显著增加盐水负荷大鼠的尿量，有利于Na+、K+、Cl-的排泄[27-28]。近年来，研究发现泽泻的利尿化学成分主要为萜类成分，可以增加肾源性水肿大鼠尿量、电解质排泄、AQP2 的表达[29]；泽泻总三萜类提取物可通过增加Na+、K+、Cl-迁移，促进大鼠尿量上升[30]。另外，有学者发现泽泻中的三萜类物质还能抑制Wnt/β-连环蛋白（βcatenin）信号通路发挥抗肾纤维化作用[31]。

2.2.3 猪苓猪苓是多孔菌科真菌猪苓的干燥菌核，有利水渗湿的功效，《本草纲目》中记载：“猪苓淡渗，气升而又能降，故能开腠理，利小便。”临床上常用于小便不利、水肿、泄泻等病的治疗。药理研究发现猪苓对于生理盐水负荷大鼠有显著的利尿效果，能够增加K+、Cl-排出[32]。猪苓的水提取物及菌丝提取物均被证实具有良好的利尿效果，如猪苓水提取物能通过下调肾脏髓质抗利尿激素V2 型受体（V2R）、肾髓质AQP2 的表达来增加大鼠尿量及促进尿液中Na+、K+、Cl-排出[33]；高剂量的猪苓菌丝提取物可通过增加运动性水肿兔子尿量及尿液中Na+与NH4+的排出量来降低其水肿程度[34]。

猪苓的化学成分复杂，其主要药效成分为多糖类和甾体类等物质。研究发现猪苓中甾体类化合物（麦角甾酮、过氧麦角甾酮、麦角甾-7，22-二烯-3-酮等）和猪苓多糖（PPS1、PPS2、PPS3、GUMP-1-1、GUMP-1-2 等）均可通过利尿、肾脏保护、抗炎、抗菌及免疫调节等药理作用发挥利水渗湿作用[35-36]。研究发现猪苓中的麦角甾酮的利尿作用机制与抑制肾小管的重吸收、拮抗醛固酮系统有关[37]。有学者对比了猪苓中麦角甾醇4，6，8（14），22-四烯-3-酮、麦角甾醇和d-甘露醇的利尿效果，发现麦角甾4，6，8（14），22-四烯-3-酮的利尿效果最好[38-39]。

2.2.4 白术白术为菊科植物白术的干燥根茎，有健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎等作用。《医学衷中参西录》称“白术，性温而燥，气不香窜，味苦微甘微辛，善健脾胃，消痰水，止泄泻”。药理研究发现低剂量白术能显著减少肾阳虚水肿大鼠尿液中尿蛋白含量，其机制与加强水液排出、改善肾小球上皮细胞代谢及形态、减少蛋白排出、升高体内白蛋白含量、缓解阿霉素引起的低蛋白血症有关[40]。药理研究发现白术灌胃给药，可显著改善阿霉素肾病大鼠24 h 尿蛋白、血清肌酐、尿素氮、甘油三酯、总胆固醇、血清ALB 水平，且白术的利尿效果与每日剂量呈现正相关[41-42]。白术6 倍剂量可使水负荷大鼠Na+、K+、Cl-排出量增加，但白术中的挥发油具有抗利尿效果，这可能是导致白术在高剂量时对水负荷小鼠产生了一定的抗利尿效果的原因[43-44]。白术多糖为白术有效成分，研究发现白术多糖可以降低肾病大鼠IL-6、肿瘤坏死因子-α 水平，并提高超氧化物歧化酶（SOD）水平，修复肾脏组织损伤[41]。

3 小结

中医认为肾源性水肿与肺、脾、肾三脏相关，治疗应以利水为重点，通过合理用药，以补虚为辅，调整机体阴阳平衡，使水液代谢恢复平衡。临床上发现五苓散、猪苓汤、真武汤及加减等利水方治疗肾源性水肿均能够取得较好疗效，其内在保护机制与改善肾功能、增加离子排出、减轻炎症反应、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统等途径有关。茯苓、猪苓、泽泻、白术为代表的利水中药可以通过增加Na+、K+、Cl-等电解质排出、升高水通道蛋白表达直接减少水钠潴留来减轻水肿，能通过降低炎症因子水平，减少肾脏组织炎症浸润、抗肾纤维化来改善肾脏损伤。