代谢相关性脂肪性肝病流行现状

施漪雯,范建高

随着能量密集但营养缺失的饮食模式以及久坐少动和缺乏锻炼的生活方式的盛行,全球肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代谢综合征及其相关非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患病率和发病率不断攀升,而酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)和慢性乙型肝炎(CHB)等其他肝病患者亦可因代谢功能障碍而发生脂肪肝。NAFLD早已成为包括我国在内的全球最常见的慢性肝脏疾病,并成为肝硬化和肝细胞癌愈来愈重要的病因[1,2]。全球专家建议将NAFLD更名为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD),并采用肯定性的诊断标准,即代谢障碍相关性脂肪性肝病,也被称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD)[3-6]。本文重点介绍了NAFLD的流行现状,并比较了NAFLD、MAFLD和MASLD流行率的异同。

1 全球NAFLD流行趋势

系统综述和荟萃分析截止到2021年5月全球17个国家累计1030160例成人的72项研究发现,全球NAFLD总体患病率估算为32.4% (95% CI:29.9～34.9) ,男性(39.7%)显著高于女性(25.6%)。随着时间的推移,NAFLD总体患病率不断升高,从2015年之前的25.5%增加至2016年后的37.8%[7]。全球NAFLD总体患病率以拉丁美洲最高(44.4%),其后依次为中东、北非、南亚、东南亚、北美、东亚,而西欧最低(25.1%)[8]。

全球近20年151项研究累计包括101028例成人受试者,发现超重群体NAFLD、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患病率分别为70.0%、42.5%和33.5%,肥胖群体NAFLD、NAFL和NASH患病率分别为75.3%、43.1%和33.7%;超重及肥胖的NAFLD患者显著性肝纤维化(F2～4)检出率分别为20.3%和21.6%,进展期肝纤维化检出率分别为6.7%和6.9%[9]。在纳入的20个国家80项研究累计49419例T2DM患者,平均年龄为58.5岁,平均体质指数(body mass index,BMI)为 27.9 kg/m2,男性占52.9%。发现全球T2DM患者NAFLD总体患病率高达55.5%(95% CI:47.3～63.7)。这项分析中的10项研究同时计算了NASH患病率,结果T2DM患者NASH患病率为37.3%(95% CI:24.7～50.0)。7项研究估计了进展期肝纤维化患病率,结果显示T2DM合并NAFLD患者进展期肝纤维化患病率为17.0% (95% CI:7.2～34.8)[10]。在84项研究报道了非肥胖和瘦人群体NAFLD患病情况,结果表明,在一般人群中,12.1%(95% CI:9.3～15.6)个体患有非肥胖性NAFLD,瘦人NAFLD患病率为5.1%(3.7～7.0)。非肥胖人群NAFLD发病率高达24.6%(95% CI:13.4～39.2)[11]。在最近的对156项累计1832125例T2DM患者的研究显示,T2DM患者NAFLD和 NASH汇总患病率分别为65.0%和31.6%,显著性肝纤维化和进展期肝纤维化患病率分别为35.5%和15.0%[12]。1型糖尿病患者NAFLD和进展期肝纤维化患病率并不高于普通人群,除非合并肥胖和代谢综合征。

2 中国NAFLD的流行现状

随着我国现代化、城市化、饮食结构西化以及久坐少动生活方式的盛行,肥胖及其相关代谢紊乱已成为危害国人健康的重要慢病。当前,我国成人超重和肥胖患病率分别高达34.8%和14.1%,糖尿病前期和T2DM患病率分别高达35.2%和12.8%,代谢综合征的汇总患病率亦高达24.5%,与之相关的NAFLD亦已成为我国成人日益严峻的公共卫生事件[6]。分析5个国家累计381765例调查对象的16项研究发现,NAFLD总体发病率估算为46.9/1000人/年 (95% CI:36.4～57.5),男性高于女性(70.8对29.6/1000人/年)[7]。亚洲国家成人NAFLD汇总发病率为46.13 /1000人/年(95% CI:39.32～52.94)。同样,男性高于女性(53.10对33.70/1000人/年)。肥胖、超重/肥胖群体比非肥胖或BMI正常群体NAFLD发病风险大约增加3倍 (分别为86.7对29.64和 84.17对 33.58/1000人/年)[13]。我国NAFLD发病率最高(59.40/1000人/年),而日本最低(23.20/1000人/年)。

鉴于我国人口众多且分布不均,经济发展水平、生活方式等存在明显的地域差异,我国不同地区NAFLD患病率也存在一定的差异。系统综述和荟萃分析报道,我国成人NAFLD总体患病率为29.6% (95% CI:28.2%～31.0%),男性(34.75%)显著高于女性(23.50%)[13];18～70岁群体NAFLD患病率随年龄增长而逐渐增高(18～29岁为8.5%,50～59岁为29.1%)。 NAFLD患病率从2000年前后的23.8%(95% CI:16.4%～31.2%)增加到2018年的32.9%(95% CI: 28.9%～36.8%)。肥胖和T2DM患者NAFLD患病率分别高达66.2%和51.8%。NAFLD发病率也与日俱增,从2007～2010年的4.2% (95% CI:2.3%～6.0%)、2011～2013年的4.6%(95% CI: 3.3%～6.0%)增加到2014～2016年的5.2%(95% CI:3.9%～6.5%)[14]。值得注意的是,纳入分析的这些流行病学研究结果存在很大的异质性,并且绝大多数研究对象并非随机整群抽样的普通人群。

回顾性分析2017～2022年我国30个省美年大健康产业有限公司成人健康检查的大数据,根据肝脏瞬时弹性成像(Fibrotouch)的超声衰减参数(CAP)诊断脂肪肝(>244 db/m)和重度脂肪肝(>296 db/m),肝脏硬度测量(LSM)诊断进展期肝纤维化(>10 kPa)和肝硬化(>13.5 kPa)[15,16]。结果显示,在5757335例成人中脂肪性肝病、重度脂肪变以及进展期肝纤维化和肝硬化患病率分别为44.4%、10.6%、2.9%和0.9%。在男性、肥胖、糖尿病、高血压、血脂紊乱、代谢综合征、血清ALT或AST升高等亚组,各种程度的脂肪肝和肝纤维化患病率都显著高于相应对照人群。超声诊断的脂肪肝、血清白蛋白水平降低、血小板计数减少、HBV感染群体肝纤维化患病率都分别比相应对照人群显著增高。多元回归分析显示,心血管疾病和慢性肝病的大多数危险因素都是脂肪肝和肝纤维化的独立预测指标,仅血脂紊乱对于肝纤维化例外。然而,这些研究同样不是来自社区或随机整群抽样人群,研究对象中男性占2/3左右,并且没有区分ALD和NAFLD,为此无法计算性别和年龄调整后的我国一般人群NAFLD患病率。此外,这些研究发现肥胖对脂肪肝和肝纤维化的影响高于T2DM亦需要进一步研究验证。

3 MAFLD和MASLD的流行率

鉴于NAFLD、MAFLD和MASLD的诊断标准并不完全相同,MAFLD和MASLD可以与ALD和慢性乙型肝炎等其他肝病合并存在,并且这些有两种及以上病因的慢性肝病患者危害更大。据估计,临床上最多95%和98%NAFLD患者可以分别定义为MAFLD和MASLD。从流行病学角度看,MAFLD和MASLD患病率显著高于NAFLD,但是在无糖尿病且BMI正常群体特别是儿童MAFLD和MASLD发病率理论上应低于NAFLD[17]。上海崇明地区随机整群抽样研究老年人T2DM和超声诊断脂肪肝的患病率,结果发现,在9927名调查对象中NAFLD和MAFLD患病率分别为36.9%和40.3%,其中3481例(35.1%)患者同时满足MAFLD和NAFLD(MAFLD+NAFLD+)的诊断标准,521例(5.2%)仅为MAFLD,绝大多数为MAFLD合并ALD(MetALD)。181例 (1.8%)符合NAFLD但不是MAFLD,其中82.9%存在一项代谢心血管危险因素(这些患者可以诊断为MASLD)[18]。此外,NAFLD和MAFLD患病率都随着糖代谢受损程度加重而增高,空腹血糖调节受损的患病率为35.7%、糖耐量异常的为40.9%,而T2DM患者增加到53.8%。结果表明,MAFLD患病率高于NAFLD,流行病学调查发现的NAFLD患者95.0%以上可以归类为MAFLD,因94.6%的酒精性脂肪肝患者同时满足MAFLD诊断标准,而不能满足MAFLD甚至MASLD标准的NAFLD为隐源性脂肪性肝病。根据MASLD的新定义重新分析香港成人脂肪性肝病流行病学调查、队列研究和NAFLD临床研究数据发现,在一般人群和医院环境中,MASLD定义重新分类的NAFLD患者少于MAFLD定义;MASLD与NAFLD之间的差异很小,为此在新的MASLD定义下,此前NAFLD相关研究的结果仍然有效[19]。比较巴西的ELSA-Brasil队列中分别按照不同定义下NAFLD、MAFLD和MASLD的患病情况[20],在10,651名受试者中,NAFLD、MAFLD和MASLD患病率分别为34.7% (95%CI :33.8～35.6,n=3,697)、34.9%(95%CI:34.0～35.8,n=3718)和33.4%(95%CI :32.6～34.4,n=3,569)。在NAFLD患者中,3.5%不符合MASLD定义,而不符合MAFLD的比例约为7.9%。

4 儿童MAFLD患病率和发病率

自21世纪以来,NAFLD和MAFLD的起病渐趋低龄化,亦已成为儿童和青少年慢性肝病和肝酶增高最常见的原因。我们团队曾对9项来自亚洲包括20595名儿童的研究进行系统综述和荟萃分析发现,儿童NAFLD总体患病率为5.5% (95%CI:3.46%～8.72%),其中36.6%NAFLD儿童合并血清ALT水平升高[21]。2010年以后亚洲儿童NAFLD患病率是2004年～2010年的1.6倍,并且男孩NAFLD患病率(8.18%,95%CI:4.93%～13.26%)显著高于女孩(3.60%,95%CI:1.60%～7.87%)。10岁以上男孩比女孩更易发生脂肪肝(比值比1.75,P= 0.0012)。另外,儿童NAFLD的汇总患病率随着BMI增加而逐渐增高,BMI正常儿童患病率为1.5%(95%CI:0.88%～2.51%,n=2610),超重儿童患病率为16.7%(95%CI:7.07%～34.65%,n=1265),肥胖儿童患病率为50.1%(95%CI:41.99%～58.27%,n=6434)。包括众多影响因素的多元回归分析显示,男性、BMI、腰围、血压、血清甘油三酯和胰岛素抵抗指数增高、以及血清高密度脂蛋白水平下降等均与儿童NAFLD的流行密切相关。儿童MAFLD的临床特征同样与NAFLD相似,75%以上的儿童NAFLD符合MAFLD诊断标准[22]。

最近,我们团队分析了上海出生队列5周岁和8周岁儿童肝脏瞬时弹性成像仪(FibroScan-502)筛查肝脏弹性值和脂肪含量的随访数据[23]。定义CAP大于248 db/m为脂肪性肝病,并将合并肥胖或腹型肥胖的脂肪性肝病定义为MAFLD。最终共有848名来自上海出生队列的8岁儿童(其中431名为男孩)符合标准被纳入研究,其中385名儿童(其中189名为男孩)同时有5岁时的随访资料。脂肪性肝病的患病率从5岁时的3.9%增加至8岁时的5.1%,MAFLD患病率则从0.5%增加到3.4%。在8岁儿童中,MAFLD组体质量、BMI、胸围、腰围、臀围、腰/高比、腰/臀比和肝脏弹性值显著高于无脂肪肝的儿童。根据5岁时的随访资料,8岁儿童脂肪性肝病和MAFLD发病率分别为3.8% (14/370)和 3.1%(12/383)。在5岁时有肥胖或腹型肥胖儿童随访中脂肪性肝病和MAFLD发病率都显著增高。腰围和BMI与儿童MAFLD患病率和发病率都显著相关,而胸围仅与肥胖儿童MAFLD流行率独立相关。此外,既往我们的研究还显示了育龄期女性肥胖和妊娠糖尿病是其后代肥胖和脂肪性肝病高发的重要危险因素[24]。

综上所述,全球NAFLD的流行趋势与各个国家和地区肥胖和T2DM患病率增加相平行,肥胖和T2DM是NAFLD的重要危险因素。当前,日益增加的脂肪性肝病主要是与代谢功能障碍相关的NAFLD,也就是MAFLD或MASLD (表1)。三者的患病率数据基本相近,从高到低依次为MASLD、MAFLD、NAFLD。当前,全球特别是我国脂肪性肝病和肝纤维化患病率高于预期,并且呈现低龄化发病趋势。如果不及时采取有效措施干预肥胖和代谢功能障碍,接下来的20年我国MAFLD/MASLD的疾病负担仍将以惊人速度递增。需要重视体质量、超重/肥胖、T2DM和有MetS组分的患者MAFLD的筛查及有效防治和分层管理[25,26]。