代谢相关脂肪性肝病自然史研究进展

曾 静,范建高

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是由于遗传易感个体营养过剩和代谢功能障碍引起的脂肪性肝病,现被更名为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver diseases,MAFLD,或metabolic dysfunction-associated steatotic liver diseases,MASLD)[1-3]。超重/肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代谢综合征是NAFLD的重要危险因素,并且NAFLD与代谢功能障碍互为因果。代谢综合征是NAFLD患者全因死亡、肝脏相关死亡和动脉硬化性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)相关死亡的独立预测指标,而不伴代谢紊乱的NAFLD患者预后与无肝病患者的普通人群相同[4,5]。本文介绍了NAFLD/MAFLD/MASLD患者在自然转归方面的研究进展,旨在为脂肪性肝病患者的随访、监测和防治提供依据。

1 肝硬化、肝癌及其相关死亡风险上升

对NAFLD自然史的荟萃分析显示,40.8%非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)患者再次肝活检时肝纤维化程度加重,每年纤维化平均进展0.09期。NAFLD和NASH患者全因死亡率(分别为15.44和25.56/1000人/年)、肝病相关死亡率(分别为0.77和11.77/1000人/年)较普通人群分别增加1.05和1.94倍[5]。尽管NASH是NAFLD的严重类型,但影响NAFLD患者结局的主要因素并非NASH而是肝纤维化。此外,年龄也是影响NAFLD患者预后的重要因素。对美国1773例肝活检确诊的NAFLD队列中位随访4年发现,NAFLD患者全因死亡率随纤维化程度加剧而升高[6]。F0～F2期、F3期和F4的NAFLD患者每1000人/年分别死亡0.32例、0.89例和1.76例,每100人/年食管胃静脉曲张出血 (0.00、0.06、0.70)、腹水(0.04、0.52、1.20)、肝性脑病(0.02、0.75、2.39)和肝细胞癌(HCC)(0.04、0.34、0.14)发病率亦随肝纤维化加重而升高,肝脏失代偿事件使NAFLD患者全因死亡风险增加6.8倍,静脉曲张出血、腹水、肝性脑病发生率与NAFLD患者全因死亡率增加独立相关。

在一组美国退伍军人NAFLD前瞻性队列研究发现,在平均9年随访期间,在271906例NAFLD患者中有22794例进展为肝硬化,253 例并发HCC[7]。NAFLD患者肝病进展风险随着代谢综合征组分数量的增多而升高。与无代谢紊乱的NAFLD患者比,高血压和血脂紊乱使肝硬化或HCC风险升高1.8倍,而高血压、血脂紊乱、肥胖、T2DM并存的NAFLD患者肝硬化或HCC风险升高2.6倍,并且代谢紊乱与新发HCC的关联强于肝硬化,以T2DM与HCC发病风险的关联最强。对501例T2DM成人通过MRI-PDFF、MRE和VCTE联合检查发现,NAFLD、进展期肝纤维化和肝硬化患病率分别为65%, 14%和6%,在29例肝硬化患者中发现2例HCC和1例胆囊癌[8]。多元回归分析显示,肥胖(OR 2.50,95% CI 1.38～4.54)和使用胰岛素(OR 2.71,95% CI 1.33～5.50)与T2DM患者进展期肝纤维化风险增加独立相关。

在一组纳入64项研究累计625984例成人HCC发病率的荟萃分析显示,NAFLD相关HCC汇总发病率为1.25/1000人/年 (95% CI 1.01～1.49),合并进展期肝纤维化或肝硬化的NAFLD患者HCC发病率高达14.46/1000人/年(95% CI 10.89～18.04)[9]。NAFLD肝硬化患者HCC发病率为0.3～4.7/100人/年,而非肝硬化的NAFLD患者HCC发病率仅为0.01～0.13/100人/年,目前全球大约10%(1%～38%)HCC与NAFLD相关[10]。2012～2017年期间全球肝硬化和HCC死亡人数增加了11.4%,NAFLD分别占肝硬化和HCC死亡病例的9%和8%,研究期间NAFLD相关肝硬化和HCC年龄标化死亡率(age-standardized mortality rate,ASDR)每年分别增加0.29%和1.42%,并成为全球肝病死亡逐年增加的主要原因[11]。

2 心血管疾病及其相关死亡风险上升

尽管NAFLD是一种慢性进展性肝病,然而在20～25年的随访期间仅5%NAFLD患者发生肝硬化,1%～2%患者最终需要肝移植或死于肝病,高达97%～99%NAFLD患者死于肝外合并症,动脉硬化性CVD是NAFLD患者的首要死亡原因[5]。一项包括38篇论著累计67070例NAFLD患者CVD患病率的系统综述显示,NAFLD患者冠心病患病风险增加1.33倍,中重度脂肪肝患者冠心病患病率为37.5%,显著高于轻度脂肪肝患者的29.6%。NAFLD患者临床和亚临床冠状动脉疾病汇总患病率分别为38.7%和55.4%[12]。有关NAFLD与CVD发病率的荟萃分析显示,5802226例中年人在随访中位6.5年期间99668 例新发致命性和非致命性CVD事件。NAFLD独立于传统的代谢心血管危险因素与致命性和非致命性CVD事件风险中等度增加相关[集合随机效应(HR)=1.45, 95% CI 1.31～1.61)],并且CVD事件发病风险升高与NAFLD患者肝纤维化分期相关(HR 2.50,95% CI 1.68～3.72)[13]。然而,前瞻性队列研究显示随访中位4年期间不同肝纤维化分期的NAFLD患者CVD事件发生风险相似[6]。NAFLD还与心力衰竭发病风险中等度增加独立相关(HR 1.50,95% CI 1.34～1.67)[14]。荟萃分析显示,7951例NAFLD患者颈动脉硬化汇总患病率为35.0%,颈动脉硬化风险较普通人群增加3.2倍。25839例NAFLD患者脑卒中汇总患病率为5.0%,缺血性和出血性脑卒中汇总患病率分别为6.1%和2.2%,NAFLD使脑卒中风险增加1.9倍。超声判断的脂肪肝程度与颈动脉硬化和脑卒中风险增加密切相关[15]。因此,NAFLD与CVD关系密切,两者享有许多共同危险因素,NAFLD是CVD风险增加的独立危险因素和预测指标。然而,PNPLA3等基因多态性相关NAFLD患者CVD事件和死亡风险并不显著增加,但其全因死亡和肝病相关死亡风险增加[16]。并存的代谢心血管危险因素显著增加NAFLD患者CVD风险。然而,现有的大多数观察性研究设计并不能证明NAFLD和CVD之间的因果关联。

3 肝脏以外恶性肿瘤发病风险中等度增加

NAFLD患者并存的代谢性炎症、免疫异常和肠道微生态失衡等也会增加肝外癌肿发病风险。开滦的一项前瞻性研究队列累计54187例成年男性(其中32.3%有NAFLD)恶性肿瘤患病率的数据显示,NAFLD与总体癌症 (HR 1.22,95% CI 1.10～1.36)、甲状腺癌(HR 2.79,95% CI 1.25～6.21)、肺癌(HR 1.23,95% CI 1.02～1.49)发病风险升高密切相关,并且甲状腺癌风险随NAFLD患者血液ALT水平升高而上升,但是NAFLD仅增加吸烟者结直肠癌(HR 1.96,95% CI 1.17～3.27)和肺癌(HR 1.38,95% CI 1.03～1.84)的患病风险,NAFLD与肾癌的关联 (HR 1.57,95% CI 1.03～2.40)仅见于无糖尿病患者[17]。荟萃分析显示, 10项队列研究累计182202例中年人(其中24.8%有NAFLD)在随访中位5.8年期间8485例新发各种部位的肝外癌肿[18]。NAFLD患者食管癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌高发,NAFLD使消化系统恶性肿瘤发病风险增加1.5～2.0倍。NAFLD还使肺癌、乳腺癌、妇科或泌尿系统癌肿发病风险增加1.2～1.5倍。NAFLD相关肝外恶性肿瘤风险上升独立于年龄、性别、吸烟、肥胖、糖尿病或其他可能的风险因素。基于人口统计学和临床参数评估NAFLD相关恶性肿瘤发病率的64项研究荟萃分析显示,NAFLD患者肝外恶性肿瘤发病率为10.58/1000人/年 (95% CI 8.14～13.02),发病率依次为子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和肺癌[9]。NAFLD患者肝外恶性肿瘤发病风险是HCC的8倍多,但是合并进展期肝纤维化或肝硬化的NAFLD患者肝外恶性肿瘤发病率并不显著增加,NAFLD患者10年内肝外恶性肿瘤发病风险独立于肝纤维化分期呈中等程度的上升[9,18]。进一步的研究需要破译NAFLD与癌症发病之间的复杂联系。

4 T2DM使慢性肾脏疾病发病风险增加

33项队列研究累计501022 成人 (30.8%为NAFLD)随访中位5年期间27953 例新发T2DM,NAFLD患者T2DM发病率较对照群体显著升高(HR 2.19,95% CI 1.93～2.48),并且T2DM发病风险随着肝纤维化程度的加重而显著升高(HR 3.42,95% CI 2.29～5.11)[19]。NAFLD患者T2DM风险增加独立于年龄、性别、肥胖和其他常见代谢心血管危险因素。这项研究提示NAFLD使糖尿病发病风险增加2.2倍,并且发病风险与NAFLD潜在的严重程度相关。慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)也是NAFLD患者常见的合并症,CKD的诊断主要依据估算的肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m2,伴或不伴显性蛋白尿。在13项研究累计1222032例成人(28.1%为NAFLD),随访中位9.7年期间33840例新发CKD[20]。在调整了年龄、性别、肥胖、高血压、糖尿病和其他传统风险因素后,NAFLD与CKD发病风险中度增加相关 (HR 1.43,95% CI 1.33～1.54)。与F0～F2期NAFLD患者比,F4期患者有更高的T2DM(7.53对4.45/100人/年)和肾功能恶化 (2.98对0.97/100人/年)发病率。基线50岁及以上的NAFLD患者在随访过程中慢性肾脏疾病发病风险高于肝硬化和HCC发病风险。T2DM与NAFLD并存时慢性肾脏疾病发病风险显著高于单纯的NAFLD或T2DM患者[21]。

5 MAFLD比NAFLD患者预后更差

在过去的几十年里,NAFLD的诊断必须建立在排除可能引起脂肪肝的其他病因,尤其是过量饮酒。然而,随着NAFLD成为全球性的健康问题,结合NAFLD患者的临床特征,临床医生和患者自身应该不仅关注“非酒精性”或其他肝脏疾病,还应关注关键的代谢紊乱,包括胰岛素抵抗和其他代谢综合征组分。因此,更名的MAFLD 的诊断标准更重视代谢紊乱的存在,并且可与其他肝病共存。在一组纳入17项研究累计9808677例成人队列,对MAFLD+/NAFLD+、MAFLD+/NAFLD-、MAFLD-/NAFLD+等亚组患者汇总分析发现,大约80%脂肪肝患者同时满足NAFLD和MAFLD诊断标准,15%和5%左右脂肪肝患者分别仅满足MAFLD或NAFLD诊断标准[22]。为了阐明NAFLD更名为MAFLD的临床意义,Younossi et al[23]报道美国在第3次全民健康与营养调查(NHANES)超声诊断的12878名脂肪肝患者,随访中位访23年后30%患者死亡。除了酒精滥用以外,NAFLD患者和MAFLD患者的临床特征相似,NAFLD和MAFLD患者完全调整模型后的死亡率亦无显著差异,导致NAFLD患者死亡风险上升的原因是其并存的代谢功能障碍而非脂肪肝。满足MAFLD但不满足NAFLD标准的脂肪肝患者随访中死亡率显著高于无脂肪肝的对照人群(风险比为1.22),而在对酒精性肝病进行了额外的调整后,MAFLD不再是脂肪肝患者肝病相关死亡的重要危险因素,提示并存的酒精性肝病是MAFLD患者肝病死亡率增加的主要原因。基于4因子的肝纤维化指数(FIB-4)≥2.67(提示可能存在进展期肝纤维化)是MAFLD(风险比为17.2)和NAFLD患者(风险比为9.3)肝病相关死亡的重要预测因素,并且MAFLD患者肝病相关死亡率较NAFLD患者升高近50%。在美国第三次全国健康和营养调查脂肪肝队列研究随访中位23年的数据,MAFLD患者全因死亡率升高17%(风险比1.17),以心血管死亡率升高最显著[24]。MAFLD+/NAFLD-患者全因死亡风险升高最为显著(风险比1.66),而MAFLD?傆b/NAFLD+患者死亡率甚至显著低于无脂肪肝的对照组(风险比0.6),可能的原因是该类脂肪肝患者缺乏代谢功能障碍。在1076名肝活检证实的慢性乙型肝炎患者,296例(27.5%)有MAFLD[25]。在随访中位9.8年期间,MAFLD与慢性乙型肝炎患者无HCC时间、无肝移植时间及无HCC和无肝移植生存率的显著降低密切相关,MAFLD是慢性乙型肝炎患者肝病不良结局的预测因素[25]。

总之,NAFLD/MAFLD/MASLD是一种累及全身各系统器官的慢性进展性肝病,MAFLD与T2DM和代谢综合征互为因果,共同促进肝硬化、CVD、CKD、以及肝脏和肝外恶性肿瘤的发病[3]。NAFLD/MAFLD/MASLD患者肝外不良结局发生风险大于肝脏不良结局,遗传和表观遗传、胰岛素抵抗、代谢综合征和T2DM是影响NAFLD/MAFLD/MASLD患者预后的重要因素,MAFLD患者比NAFLD患者肝脏和肝外结局发生不良风险更高。CVD和恶性肿瘤是不同纤维化分期的NAFLD/MAFLD/MASLD患者病死的主要原因,而肝病并发症和死亡风险主要随肝纤维化程度加剧而升高。无进展期肝纤维化的NAFLD/MAFLD/MASLD患者主要不良结局是CVD和非肝脏恶性肿瘤,肝硬化、HCC及其相关死亡主要发生在合并进展期肝纤维化或肝硬化的患者。然而,至今世界卫生组织和我国都仍未将NAFLD/MAFLD/MASLD纳入慢病管理清单。当前,亟需加强对NAFLD/MAFLD/MASLD的规范化管理,在社区、基层医院和三级医院的健康管理学科推进对NAFLD/MAFLD/MASLD高危人群的筛查和分层管理工作十分重要。建议对NAFLD/MAFLD/MASLD患者常规筛查代谢综合征组分,特别是T2DM,常规评估进展期肝纤维化和CVD风险,并根据相关指南坚持参加基于年龄分层的非肝脏肿瘤的筛查,肝硬化患者还需要常规监测HCC、食管静脉曲张和肝脏功能失代偿,从而改善患者的生存率和生存质量[26-28]。