基于药动学理论脓毒症患者替考拉宁个体化给药分析

孙浩，韩萌，高琳琳，肇丽梅

(1.中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004；2.中国医科大学药学院，沈阳 110122；3.中国医科大学附属盛京医院重症医学科，沈阳 110004)

脓毒症是由感染引起的危及生命的器官功能障碍，严重者可出现脓毒症休克并发多脏器功能衰竭，是重症患者的常见死亡病因之一[1]。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是脓毒症常见的合并症，发生率15%～20%[2]。由于担心药物蓄积而产生毒性作用，对于合并AKI的脓毒症治疗，医生常常限制抗菌药物给药剂量，亚治疗浓度可能导致治疗失败或诱导病原体耐药。目前认为，恰当的抗菌药物治疗策略是改善脓毒症患者整体预后的重要手段，除药物选择外，如何迅速达到并维持感染部位的最佳抗菌药物暴露剂量亦是关注的热点问题之一[3]。笔者介绍临床药师参与的1例脓毒症抗感染治疗案例，探讨利用药动学理论指导抗菌药物个体化给药方法。

1 病例概况

患者，女，88岁，体质量40 kg。因“摔伤后四肢麻木18 h”于2021年4月5日入院。患者伤后出现平剑突水平以下感觉麻木，痛温觉消失，肢体感觉、运动障碍。入院诊断：颈椎外伤，脊髓损伤。患者体温36.6 ℃，血常规：白细胞(WBC) 5.45×109·L-1，中性粒细胞比例71.1%，肝功能：清蛋白 23.4 g·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 15 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 19 U·L-1，总胆红素(T-BiL) 13.4 μmol·L-1，间接胆红素 8.7 μmol·L-1，肾功能：肌酐(creatinine， Cr)66.3 μmol·L-1，降钙素原(procalcitonin，PCT)0.341 ng·mL-1。

2 治疗经过

2.1主要治疗措施 入院次日，患者行颈椎后路脊髓减压术，术后给予氨曲南注射剂预防感染治疗(青霉素皮试阳性)，脱水利尿减轻神经水肿对症治疗。术后第2天，患者体温37.2～38.1 ℃，因呼吸、咳痰无力，需要持续呼吸机有创通气和被动吸痰。加强化痰治疗及痰液引流，抗感染治疗方案先后调整哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，q8h)和亚胺培南/西司他丁钠(0.5 g，q6h)，效果仍不佳。血常规：WBC 19.1×109·L-1，中性粒细胞比例94.4%，PCT 12.55 ng·mL-1。患者体温39.1 ℃，血压85/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)， 血氧饱和度88%。经积极补液、扩容治疗，加用去甲肾上腺素5 mg·h-1，可维持血压104/51 mmHg，血氧饱和度100%。患者日尿量逐渐减少至100 mL以下，Cr升至168.9 μmol·L-1，行连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)。结合痰、血细菌培养结果：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)阳性，对替考拉宁、万古霉素等敏感)，肺CT检查显示多发性粗糙的薄壁空洞改变，医生停用先前抗感染用药，加用替考拉宁(负荷剂量200 mg，q12 h，3剂，维持剂量200 mg，qd，静脉滴注)抗感染治疗。用药72 h后，患者仍有间断发热，复查痰、血细菌培养，回报结果仍为MRSA(药敏同前)。替考拉宁血药谷浓度(plasma trough concentration，Cmin)采取高效液相色谱法检测，结果为2.3 mg·L-1。

2.2药学监护 药师会诊(第1次)：①监测结果分析。经过负荷剂量给药，替考拉宁已经达到稳态Cmin水平，但监测结果明显低于《替考拉宁临床应用剂量专家共识》(简称《共识》)[4]推荐对于重症患者有效血药浓度范围(>15～20 mg·L-1)。 ②本案例药动学分析。患者特点是高龄，体质量低，重症感染，严重低蛋白血症，AKI(CRRT治疗)，以上多种因素均可改变替考拉宁的体内药动学过程，主要影响其药物分布(volume of distribution，Vd)和清除过程。药物分布：目前患者感染严重，全身炎症反应明显，持续低蛋白血症状态(ALB 20～25 g·L-1)，连续多日液体平衡>1.0 L，体检见患者周身水肿明显，将使替考拉宁等水溶性抗菌药物的Vd明显增加。药物清除(clearance，CL)：脓毒症AKI的患者肾功能损伤常为一过性。近几日，患者日平均尿量可达400～600 mL，有增多趋势，说明患者肾功能处于恢复阶段。 ③处置对策。建议重新给予较高的负荷剂量(8～12 mg·kg-1，q12 h)，以快速达到有效血药浓度范围。维持剂量需结合患者药物清除能力进行个体化调整。理论上CRRT对于替考拉宁高蛋白结合率药物的清除作用有限，但目前尚不能忽略肾脏对替考拉宁的排泄作用。依据《共识》对于肾功能不全(CLcr 10～50 mL·min-1)患者的替考拉宁剂量推荐意见，给予300 mg(8 mg·kg-1)，qd，静脉滴注的维持剂量。 ④监护建议。需要给药3～5 d后再次评估Cmin水平，同时密切监测患者肾功能变化。医生采纳药师意见。

用药调整期间，患者仍接受持续CRRT治疗，体温为36.2～37.8 ℃，WBC(7.7～10.1)×109·L-1，中性粒细胞比例85.4%～92.8%，PCT降至1.2 ng·mL-1，患者咳嗽咯痰等症状均有好转。医生综合分析患者感染情况，认定替考拉宁抗感染已经显效，但仍未达抗感染预期，再次请药师协助会诊。用药7 d后复测替考拉宁Cmin为10.58 mg·L-1。

药师会诊(第2次)：①监测结果分析。患者明确诊断为MRSA肺炎合并菌血症，目前Cmin仍未达标。②本案例药动学分析。药物分布上，患者经过CRRT治疗后，患者全身水肿情况逐渐减轻，清蛋白水平较前有升高(24～27 g·L-1)，替考拉宁药物Vd明显减少。药物清除上，目前依赖CRRT+肾脏清除，日尿量可达1.0～1.5 L，接近正常水平，肾脏对于替考拉宁排泄功能基本恢复，后续将逐步暂停CRRT治疗。③处置对策。目前Cmin10.58 mg·L-1，为避免浓度过高引发不必要的毒副作用，不建议给予负荷剂量，可经验性调整维持剂量增加至400 mg，qd，静脉滴注。④监护建议。用药3～5 d后需再次评估Cmin水平，目标浓度范围建议维持在15～25 mg·L-1。医师采纳药师意见，修改用药方案。

3 d后监测替考拉宁Cmin为18.65 mg·L-1。治疗期间，患者再无发热、寒战，感染指标均呈下降趋势。胸部X线检查显示片状阴影明显减少。患者出院时，WBC 5×109·L-1，中性粒细胞比例72.6%，PCT 0.176 ng·mL-1，Cr 24.2 μmol·L-1，停用CRRT治疗。

3 讨论

3.1关注脓毒症替考拉宁剂量不足 替考拉宁是糖肽类抗菌药物，临床中被广泛用于治疗耐药革兰阳性菌感染，包括肺炎、脓毒血症、心内膜炎、皮肤和软组织感染以及导管相关感染[4]。临床上比较普遍采用药物说明书或经验用药剂量，常常使部分患者难以达到理想的治疗效果。研究发现，按照替考拉宁标准剂量(400 mg)方案，仅30.9%患者可达到目标浓度(10～60 mg·L-1)[5]。对国内24家医院542个临床样本进行检测，结果发现高达42%未能达标(≤10 mg·L-1)[6]。蒙特卡洛模拟研究发现标准方案只有在最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)<0.125 mg·L-1时，才能成功地达到体内杀菌目标[7]。

本案例初始抗感染迟迟未达预期效果也反映出抗菌药物剂量不足的用药问题。《共识》指出对于肺部MRSA感染，需确保替考拉宁给药4～6 d后达到有效治疗浓度，总治疗疗程建议7～14 d。在本案例的实际治疗中，替考拉宁先后经过2次剂量调整，用时16 d才达到有效浓度(>15 mg·L-1)，抗感染得到充分控制。该患者替考拉宁血药浓度延迟达标可能是导致患者用药疗程延长的主要原因，与替考拉宁用药剂量选择不适宜有关。

及时获得和维持感染部位的抗菌药物最佳暴露是抗菌药物管理的一项重要内容。足够的药物暴露剂量是抗菌药物实现抗感染效果的前提，而抗菌药物个体化剂量主要基于抗菌药物的药动学特点和患者的病理生理状态[8]。脓毒症患者药动学的改变主要包括：①药物Vd增加。在脓毒症早期，毛细血管内皮异常、通透性增加，间质液体堆积，补液扩容，这些因素均可导致药物Vd增加[1]。这一改变对于替考拉宁这类水溶性抗菌药物的影响尤其显著。随着脓毒症病程延长，机体炎症反应逐渐减轻，CRRT等脱水治疗手段介入，体内液体潴留逐渐减轻，Vd逐渐恢复正常。②药物清除改变。替考拉宁分子量1 893.70，Vd 0.7～1.4 L· kg-1，主要(>90%)以原型通过肾脏清除。AKI对于药物体外清除产生明显影响，CRRT成为药物有效清除的另外一种有效方式[9]。③低蛋白血症。当清蛋白水平下降(ALB<25 g·L-1)时，药物与蛋白结合位点减少，结合率下降，游离型药物增加，尤其对于替考拉宁这类高蛋白结合率药物(>90%～95%)影响更加明显。一方面，游离型药物分布到组织中，增加抗菌药物Vd；另一方面，游离型药物可通过肾脏和(或)CRRT清除，进而增加了抗菌药物的总体清除。通过对65例患者132个样品的分析发现，当清蛋白水平低于30 g·L-1时，替考拉宁的游离浓度变异在0.63～1.38[10]，低清蛋白血症(ALB≤22.0 g·L-1)可使浓度不达标的风险增加3倍以上[11]。以上多种因素的总效应常是造成脓毒症患者抗菌药物在感染部位的药物浓度延迟达标或不达标的主要原因。

3.2替考拉宁个体化给药策略 增加负荷给药剂量：替考拉宁具有较长的消除半衰期(>50 h)，需要预先给予足量负荷剂量，以便在体内迅速达到足够的暴露剂量[12]。临床中，医生常常因担心患者肾功能损伤而忽略负荷剂量给予[13]。一项关于替考拉宁治疗药物监测的回顾性研究发现，无负荷剂量组10 d内Cmin>20 mg·L-1达标率仅为25.0%[14]。实际上，负荷剂量受主要Vd影响，可通过体质量推算，不应受到患者肾功能损伤等因素的干扰。LI等[15]考察800 mg负荷剂量组在第2天和第4天靶浓度达标率分别为83.7%和82.4%，临床疗效好转率明显高于400 mg常规负荷剂量组(83.8%比55.6%，P=0.025)，不良反应的发生在两组间差异无统计学意义。目前替考拉宁说明书及《共识》推荐的负荷剂量为6～12 mg·kg-1，q12 h，3～5剂，但临床负荷剂量选择往往过于保守。《共识》对于重症感染患者替考拉宁负荷剂量推荐为8～12 mg·kg-1，q12 h，3次。杨丽莎等[16]研究发现应用10和12 mg·kg-1的负荷剂量可使患者在治疗第 2 天和第 3天靶浓度达标率提高至90%和100%。UEDA等[17]同样发现，高负荷剂量组(10～12 mg·kg-1，q12 h，4剂)明显优于低负荷剂量组(6 mg·kg-1，q12 h，4剂)，第4天血药浓度分别为(20.0±6.6)和(13.7±5.3) mg·L-1(P<0.001)，Cmin达标率(15～30 mg·L-1)分别为25.6%和68.3%(P<0.001)，两组在临床反应率和肝肾毒性方面均未见明显区别。尤其是对于CLcr<50 mL·min-1的亚组患者，高负荷剂量(12 mg·kg-1，q12 h，4 剂)可以在给药48 h即达到目标靶浓度(≥15 mg·L-1)[18]。此外，亦有研究将负荷剂量400 mg，q12 h的用药时间由3 d增加至4 d，Cmin达标率可见到明显提升(50.0%比83.3%，P<0.05)，且安全性良好[19]。

灵活调整维持剂量：替考拉宁的维持剂量主要用于补充药物的体外清除剂量。因此，必须从替考拉宁用药3～4 d起，加强对于影响药物清除的两个主要因素的评估，即血清蛋白水平和药物清除程度，以调整替考拉宁的维持剂量。 ①对于非低蛋白血症患者，药物清除主要受患者肾功能及肾脏替代治疗的影响。非CRRT患者可以通过Cockcroft-Gault公式估算CLcr，按照《共识》推荐进行经验性剂量调整。对于CRRT患者，根据CRRT模式及运行参数，估算CLCRRT清除率，是目前较为常用的一种给药剂量估算方法[20]。结合目前CRRT常用运行模式：(前置换)血液流量(Qb)120 mL·min-1，置换液流量(Qrep)2 000 mL·h-1，超滤量(Qf)200 mL·h-1。按照CLCVVH(pre)=Qf×Sc×Qb/(Qb+Qrep)公式，计算CLCVVH(pre)约3.3 mL·min-1，理论上经CRRT清除量有限。一项单中心、小样本量研究[21]做出的剂量调整推荐也有着严格的应用条件限制。另有研究针对CRRT不同模式，如持续静脉-静脉血液滤过[22]、连续性静脉-静脉血液透析滤过[23]对替考拉宁的清除作用进行考察，发现CRRT对于替考拉宁确有一定的清除作用，但存在较大个体间变异，因此单凭经验难以准确估计用药剂量。 ②对于低蛋白血症患者，一项关于低蛋白血症合并肾功能不全患者的体外模拟研究结果可以为经验性剂量调整提供一定的参考。例如，对于清蛋白水平为25～30 g·L-1的低蛋白血症患者，如CLcr为40～70 mL·min-1，建议维持剂量为4～8 mg·kg-1[24]。

3.3合理利用治疗药物监测手段 监测的重要性：虽然采用有效的给药策略可以一定程度上改善脓毒症患者抗菌药物的体内暴露，但高变异性意味着仍然有一部分患者在接受不足的抗菌药物暴露。治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)是抗菌药物个体化治疗中的一项重要药学监护手段，它通过测定患者体内药物暴露，以药物治疗靶浓度为基准，制定适合患者的个体化给药方案[25]。TDM指导下的剂量调整是确保所有危重患者获得有效治疗浓度的抗菌药物暴露的唯一安全有效的方法，常规推荐应用于使用替考拉宁的危重患者[26]。

监测手段合理利用的2个改进点， ①监测靶标：本案例全程采用总血药浓度，是替考拉宁临床最常应用的监测靶标(>15～20 mg·L-1)，但对于低蛋白血症患者，监测游离血药浓度(>1～2 mg·L-1) 的意义更大，可预测和提高治疗的准确性，改进临床治疗效果[27]。②剂量调整方法：本案例2次维持剂量调整均采用经验性剂量调整，该方法简便，但缺乏循证证据。随着替考拉宁群体药动学模型和软件逐步完善，可望结合个体化协变量和实测浓度，实施更精确的剂量预测[28]。

脓毒症患者常发生明显的药动学改变，可显著影响替考拉宁体内过程，造成血药浓度不足，影响感染治疗效果，诱发细菌耐药的发生。依据患者脓毒症治疗不同阶段药动学的变化特点，针对性制订个体化用药策略，配合TDM监测手段，能够确保替考拉宁血药浓度尽早达标，并处于有效浓度区间范围。临床药师应在全面评估脓毒症患者药动学改变的基础上，制订替考拉宁用药剂量和监护计划，配合TDM监测手段，辅助临床医生做好个体化用药工作[29]。